普拉格雷的抗血小板效应
与氯吡格雷相比，普拉格雷减少急性冠状动脉综合征行经皮冠状动脉介入治疗（ACS-PCI）患者的缺血并发症；在稳定性冠状动脉疾病（CAD）患者中，普拉格雷有比氯吡格雷更有效、更持久的抗血小板效应。Roy Beigel（Sackler School of Medicine，Tel Aviv University，Tel Aviv，Israel）等连续入选120例接受直接PCI（PPCI）的STE-ACS患者（排除年龄>75岁、体重<60 kg或既往有卒中病史），研究在这类重要亚组患者中普拉格雷的抗血小板效应。60例使用氯吡格雷治疗（600 mg 负荷量「LD」/75 mg 维持量「MD」）和60例使用普拉格雷治疗（60 mg LD/10 mg MD）的患者给予负荷量后72 h，采用透光率集合度（LTA）检测方法测定ADP诱导的血小板聚集（PA），随访院内血栓并发症。结果显示，与氯吡格雷相比，使用普拉格雷治疗的患者ADP-PA显著降低（28±17% vs. 46±16%， P<0.001），对普拉格雷无反应（ADP-PA>70%）或亚最佳反应（ADP-PA > 50%）的患者较少（1.7% vs. 12%，P=0.06；12% vs. 40%，P<0.001）；1例使用氯吡格雷治疗的患者持续出现早期支架血栓。对于行PPCI的STE-ACS患者，普拉格雷抑制血小板的作用比氯吡格雷更强。
既往氯吡格雷广泛用于ACS的治疗，但越来越多的证据显示，氯吡格雷抗血小板活性有限，尤其是在亚洲人群中。普拉格雷作为第三代P2Y12受体拮抗剂在血小板抑制上有比氯吡格雷更优越的疗效。Chor Cheung Tam（Queen Mary Hospital，the University of Hong Kong，Hong Kong，China）等入选56例经内科医师慎重评定为氯吡格雷或普拉格雷抵抗的ACS住院患者，给予氯吡格雷300 mg LD（n=17）或 600 mg LD（n=28）或普拉格雷60 mg LD（n=11）治疗，4~6 h和24 h时，采用VerifyNow P2Y12评估血小板活性。3组平均血小板活性单位（PRU）分别为290±75和 230±95，295±94和 267±106，51±96和 17±21；普拉格雷组PRU明显低于氯吡格雷300 mg和600 mg组，氯吡格雷两组间无差异；4~6 h和24 h时，氯吡格雷低反应性（PRU>230）的患者比例分别为71%、49%，普拉格雷为9%、0%。对于香港地区的ACS患者，普拉格雷60 mg LD的抗血小板效应明显比氯吡格雷300 mg LD或 600 mg LD更有效、更快速。
普拉格雷的突出优势
近年，两种新型抗血小板药物普拉格雷和替卡格雷被各大指南推荐使用，然而，哪个药物更具优效性存在争议，尚无定论。在缺乏头对头比较试验的情况下，Saurav Chatterjee（Maimonides Medical Center，Brooklyn，NY，USA）等检索了PubMed、EMBASE和临床对照试验中心注册库中1990-2011年评估普拉格雷或替卡格雷临床结局（全因死亡、TIMI非CABG大出血、支架血栓以及支架血栓、再发缺血和严重再发缺血的复合终点）的随机化试验，采用荟萃分析间接比较普拉格雷与替卡格雷，对照组为标准剂量的氯吡格雷。4项研究（N=33 797）符合入选和排除标准；与氯吡格雷相比，普拉格雷和替卡格雷均能降低死亡率，增加出血风险，但此临床结局无统计学差异；然而，与替卡格雷相比，普拉格雷显著减少支架血栓（P=0.0192）以及再发缺血事件的复合（P=0.0045）。普拉格雷和替卡格雷与氯吡格雷相比，有更优的临床疗效，普拉格雷在预防支架血栓和再发缺血事件方面优于替卡格雷。
从高剂量氯吡格雷到普拉格雷的转换治疗
负荷剂量的转换治疗
在行PPCI的ST段抬高心肌梗死（STEMI-PPCI）患者中，Sasha Koul（Department of cardiology，Skane University Hospital，Lund，Sweden）等采用VASP检测方法，分析3个时间点（PCI前、PCI后、PCI后1天）的血小板抑制，评估氯吡格雷LD后随之普拉格雷LD的可行性。75例患者仅接受氯吡格雷600 mg LD，97例患者接受上游氯吡格雷600 mg LD，在行冠状动脉造影后再接受普拉格雷60 mg LD，11例患者在导管室仅接受普拉格雷60 mg LD，随访安全性终点。PCI后1天，氯吡格雷-普拉格雷组和仅普拉格雷组VASP-PRI水平相似，且明显低于仅氯吡格雷组（图1）；同时，氯吡格雷-普拉格雷组1年时的死亡率（2.8%）和院内大出血率（1.1%）均较低。对于计划行PPCI的STEMI患者，与氯吡格雷单一治疗相比，上游氯吡格雷LD随之行冠状动脉造影后再接受普拉格雷LD这种转换治疗可以大幅度地、更有效地抑制血小板，且双剂量负荷治疗患者的血小板抑制程度与仅用普拉格雷相似。
维持剂量的转换治疗
Price等研究表明，高剂量（n=1109）与标准剂量（n=1105）氯吡格雷相比，210天时主要终点（心血管死亡「CVD」、心肌梗死「MI」和支架血栓）的累积发病率相同（2.3% vs. 2.3%，HR 1.01；95%CI：0.58~1.76，P=0.98），甚至对于选择性病例，较低的反应性（PRU<208）与60天时较好的结局相关（HR 0.23；95%CI：0.05~0.98，P=0.047）。荟萃分析显示，分析CYP2C19 等位基因功能缺失与主要心血管结局之间的关系的研究存在明显的异质性，这种异质性部分与研究的样本量有关。较小规模的研究报道，等位基因功能缺失与较高的心血管事件风险明显相关，然而，样本量>500例患者的成组分析未发现此种相关性。
针对血小板反应性和基因型变异对患者预后的影响的争论，2012年ACC大会上，GENNARO SARDELLA教授发布了RESET（PhaRmacodynamic Effects of Switching thErapy in PCI patients with high on Treatment platelet reactivity and genotype variation: high Clopidogrel dose versus Prasugrel）试验的结果。该试验在稳定的治疗中血小板高反应性（HTPR）患者中，根据两个时期（交叉前和交叉后）标准剂量普拉格雷（10 mg qd）与高剂量氯吡格雷（150 mg qd）的血小板反应性水平（测定AUC）的对比，研究抗血小板效应以及其与基因型变异（CYP2C19*2多态性）的关系。从2011年9~11月，纳入180例行PCI置入DES且无主要并发症、未使用GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂的稳定性CAD患者，采用 Multiplate P2Y12分析测定AUC值；119（77%）例患者为反应者（AUC≤450），42（23%）例为无反应者（AUC>450），其中10例患者（年龄>75岁、体重<60 kg、慢性肾衰竭、卒中病史、大出血病史）被排除；32例患者在CYP2C19*2基因分型后，随机分配至普拉格雷组（16例）或高剂量氯吡格雷组（16例）；15±2天后，测定AUC，然后进行交叉，普拉格雷组接受高剂量氯吡格雷治疗，高剂量氯吡格雷组接受普拉格雷治疗；15±2天后，再次测定AUC，并随访3个月。结果显示，普拉格雷至高剂量氯吡格雷组与高剂量氯吡格雷至普拉格雷组的患者基线特征无差异；治疗15天后，普拉格雷组与高剂量氯吡格雷组相比，血小板反应性显著降低（平均AUC：325.82±104.70 vs. 478.52±208.54，P=0.028）；交叉前与交叉后，普拉格雷治疗均明显降低血小板反应性（图2）；高剂量氯吡格雷与普拉格雷治疗后，出现血小板低反应性（AUC>450）的患者比例分别为28.1%和0%（P=0.0012），出现血小板聚集抑制（IPA>20%）的患者比例分别为37.5%和62.5%（P=0.045）；对于CYP2C19*2携带者（n=14），普拉格雷治疗显著降低血小板反应性（图3）；不管是CYP2C19*2携带者还是CYP2C19*2非携带者，普拉格雷治疗HTPR（AUC>450）的发生率均为0%（图4）。RESET研究表明，超过1/3的氯吡格雷MD或LD的患者出现HTPR；在HTPR患者中，与高剂量氯吡格雷 150 mg MD相比，普拉格雷10 mg MD显著降低血小板反应性，普拉格雷治疗后无患者仍为无反应性；超过一半的研究患者表现为CYP2C19*2基因型变异；与普拉格雷相比，高剂量氯吡格雷在CYP2C19*2携带者中通常无效，而在CYP2C19*2非携带者中，两种药物的作用相似；CYP2C19*2 基因变异的AUC截断值>600。
优化的抗血小板治疗
早期使用普拉格雷
Matthew William Sherwood（Duke University Medical Center，Durham，NC，USA）等利用ACTION-GWTG注册研究，评估43 134例STEMI和67 086例NSTEMI患者入院24 h内噻吩并吡啶类药物的使用情况。从2009-2011年，普拉格雷的使用大幅度增加，从3.0%上升至12%，STEMI患者比NSTEMI患者更可能接受早期普拉格雷治疗（P<0.001）。采用ACTION危险评分，与氯吡格雷治疗的患者相比，普拉格雷治疗的患者可预测的出血和死亡风险显著降低，且更可能接受早期PCI。
早期双联抗血小板治疗可以改善MI患者的结局。既往小规模的回顾性研究表明，STEMI-PPCI患者使用普拉格雷预处理在临床上可获益。然而，在窄的门-球时间窗内氯吡格雷和普拉格雷的抗血小板效应并未得到评估。Roy Beigel（The Leviev Heart Center，Sheba Medical Center，Sackler School of Medicine，Tel Aviv University，Tel Hashomer，Israel）等研究了60例STEMI-PPCI患者使用噻吩并吡啶类药物预处理的即时抗血小板效应。45例患者在将要入院时给予氯吡格雷600 mg LD，15例给予普拉格雷60 mg LD；在噻吩并吡啶类药物负荷前、PPCI时和72 h后，采用LTA测定ADP-PA；PPCI前测定TIMI血流，PPCI后即时测定TIMI心肌灌注（TMP）和TIMI帧数（TFC）。结果显示，氯吡格雷组与普拉格雷组的患者基线特征相似，包括门-球时间（48±23 vs. 46±16 min，P=0.7）；负荷前两组ADP-PA无差异（79±10% vs. 79±8%，P=0.8），PPCI时普拉格雷组与氯吡格雷组相比显著降低（63±16% vs. 73±15%，P<0.01），72 h后进一步降低（27±14% vs. 47±18%，P<0.001）；普拉格雷治疗的患者有较高的TMP（2.75±0.9 vs. 1.63±1.4，P=0.013）和TFC（9.8±4.1 vs. 14±7，P=0.027）。在STEMI-PPCI患者中，与氯吡格雷预处理相比，普拉格雷预处理在PPCI时和72 h后与更快、更有效的ADP-PA降低有关；普拉格雷治疗的患者有更高的TMP，PPCI时有更好的心肌再灌注。
普拉格雷MD患者PCI前的给药方案
长期使用普拉格雷进行维持治疗的患者越来越多，对于这类患者，如需行PCI，其普拉格雷的给药方案如何，尚不明确。Antonio Tello-Montoliu（University of Florida， Jacksonville，FL，USA）等纳入64例使用普拉格雷维持治疗（10 mg）的患者，随机分配至10 mg（n=22）、30 mg（n=21）或60 mg（n=21）此3种给药方案组，在3个时间点（基线、给药后1 h和4 h）评估普拉格雷的药效，主要终点为普拉格雷再负荷60 mg后4 h的PRI值（采用VASP检测方法）。组内比较显示，60 mg给药组3个时间点的PRI水平分别为26.6±3.4%、11.5±3.2%、2.8±2.7%（基线-1 h：P=0.004；基线-4 h：P<0.001；1 h-4 h；P=0.002），30 mg给药组分别为29.5±3.5%、17.8±3.2%、11.0±2.9%（基线-1 h：P=0.006；基线-4 h：P<0.001；1 h-4 h；P=0.044），10 mg给药组与轻度药效相关。组间比较显示，给药后4 h，60 mg组PRI水平比30 mg组更低。对于普拉格雷10 mg MD的患者，在行PCI前，60 mg再负荷方案与较低剂量的再负荷方案相比，有更快、更高的血小板抑制水平。
普拉格雷的个体化使用
在氯吡格雷治疗的PCI患者中，血小板高反应性（HPR）与较高的支架血栓风险相关，而普拉格雷优于氯吡格雷，尤其是在HPR患者中。Dirk Sibbing（Deutsches Herzzentrum Munchen，Munich，Germany）等报告了PCI患者常规检测血小板功能指导抗血小板治疗的5年经验的结果。治疗未校正的HPR患者队列（n=428）来自2007年2月-2008年10月纳入2533例患者的一个试验，第二个队列（n=143）从2009年1月-2011年10月连续入选患者，包括常规血小板检测后从氯吡格雷转换至普拉格雷治疗的HPR患者。采用Multiplate分析检测PA，在转换为普拉格雷前大多数患者再次给予氯吡格雷LD。143例治疗校正的患者在转换为普拉格雷前，氯吡格雷治疗的PA为617±200 AU/ min，转换后为184±150 AU/ min，7（5%）例患者持续出现普拉格雷治疗中HPR；治疗未校正HPR队列的支架血栓的发生率是治疗校正HPR队列的4倍（12「2.8%」 vs. 1「0.7%」，校正P=0.036）；多变量Logistic回归分析发现，治疗校正（从氯吡格雷到普拉格雷的转换）是较低支架血栓风险的独立预测因素（OR 0.08；95%CI：0.01~0.84）。常规血小板功能检测指导特定的抗血小板治疗非常实用，对于氯吡格雷治疗中HPR患者，转换为普拉格雷显著降低支架血栓风险。
目前，在临床中常使用5种双联抗血小板策略：阿司匹林＋氯吡格雷；阿司匹林＋普拉格雷；阿司匹林＋替卡格雷；CYP2C19基因分型无功能缺失：阿司匹林＋氯吡格雷；CYP2C19基因分型功能缺失：普拉格雷＋阿司匹林或替卡格雷＋阿司匹林。Dhruv Kazi（Stanford University，Stanford，CA，USA）等利用Markov模型在100 000例PCI-ACS患者（年龄>65岁）中比较了这5种治疗策略的医疗费用和质量调整生命年（QALYs）。结果显示，基因分型-普拉格雷策略与使用普拉格雷治疗所有患者此策略相比，QALYs更高，花费更少，基因分型驱使的个体化治疗能改善普拉格雷治疗患者的临床预后。
预防出血并发症
评估ACS患者的危险因素
对于ACS患者来说，在抗血小板治疗过程中，需谨防出血并发症，因为一旦发生出血，可能会停用抗栓药物；同时，出血可能影响血流动力学和肾素水平以及引起炎症反应；而输血又可能导致微循环紊乱和免疫反应，这些均会增加远期死亡率。来自SCAAR （Swedish Coronary and Angiography and Angioplasty Registry）的数据分析了使用普拉格雷（1077例，普拉格雷60 mg LD或氯吡格雷300~600 mg LD，随后普拉格雷10 mg qd）或氯吡格雷（8441例，氯吡格雷300~600 mg LD，随后75 mg qd）的ACS-PCI患者的特征和院内出血发生率。结果显示，使用普拉格雷的患者较年轻，男性居多，体重较高，危险因素较少，既往内科病史较少；同时，在STEMI患者（58% vs. 32%）中比在NSTEMI/UA患者(42% vs. 68%)中更常使用普拉格雷；住院期间轻微出血或大出血的发生率在普拉格雷治疗组和氯吡格雷治疗组中分别为0.5%和3.3%（P<0.01）。瑞典使用普拉格雷的真实经验表明，普拉格雷最常用于较为年轻的STEMI患者，与氯吡格雷相比，不增加出血发生率。
输入血小板
在临床实践中，为减少出血风险，除个体化评估患者的危险因素，据其选择合适的抗栓药物以及介入方法外，尤其在紧急情况时，还可选择输注血小板，恢复血小板功能。
ACC/AHA指南建议，ACS患者在行外科手术时需停用5～7天的抗血小板治疗，为降低出血风险，可输注血小板，但随后血小板功能的恢复情况不得而知。在给予普拉格雷LD 24 h内，通过加入新鲜血小板，M. Urooj Zafar（Mount Sinai School of Medicine，New York，NY，USA）等研究了血小板功能恢复的程度。25例服用ASA的健康受试者（30±5岁，68%为男性）在基线检测PA（ADP 20μM）和行VerifyNow P2Y12（VN）分析后给予60 mg普拉格雷，2 h、6 h、12 h和24 h 后，体外抽取健康受试者的血液样本，并向其加入新鲜浓缩血小板，使样本血液的血小板计数增加40%、60%和 80%；同时，4个时间段中均留取一个血液样本不加入新鲜浓缩血小板，其血小板计数增加为0%；比较加入与未加入血小板的血液样本中的血小板功能（PA和 VN）以及治疗前基线的血小板功能，并测定普拉格雷活性代谢物（PAM）的水平。结果显示，与各个时间段未加入血小板的血液样本相比，加入血小板的血液样本的血小板反应性显著升高（P<0.05）；所有血液样本中，血小板反应性随着时间延长而增加，最大增幅出现于2 h至6 h之间；所有结果与治疗前基线（65±2.3）相比均显著降低（图5）。普拉格雷LD后，直至6 h时，通过输注血小板，可获得明显的血小板功能的恢复。然而，24 h内并未获得完全的血小板功能的恢复，即使是大剂量输注血小板。
小结
有效的双联抗血小板治疗直接减少来自罪犯病变行PCI的并发症，也能间接预防新生动脉粥样硬化血栓导致的心血管事件。在ACS-PCI患者中，大多数CVD/MI病例发生在1~30 天内，且为支架血栓相关以及操作相关，自发性CVD/MI在晚期占大多数，而普拉格雷可减少所有临床情况中的CVD/MI，表现出优越的疗效和安全性。
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