熊长明 中国医学科学院阜外心血管病医院
正方观点：PAH的靶向药物治疗，让我们从现在做起
PAH指由各种原因引起的肺血管床结构和/或功能的改变，导致以肺血管阻力进行性升高为特点的临床综合征。最终致使右心室扩张，引起心力衰竭，甚至死亡。尽管有关PAH的发病机制目前尚不完全清楚，但近20年来的研究表明：多种致病因素作用于肺血管，引起肺血管损伤，造成血管收缩或增殖与血管舒张或抗增殖之间的细胞因子失衡，肺小动脉重塑，肺小动脉闭塞，最后导致PAH。目前已经明确内皮素、一氧化氮和前列环素的失衡是PAH形成的重要原因，针对上述三个因子合成和代谢途径开发的药物成为当今PAH治疗的靶向药物，还有一些针对PAH其他发病途径的药物也在研发之中，应用这些药物旨在纠正肺血管细胞因子的失衡，阻抑重塑，从而延迟或逆转肺小动脉的闭塞，降低肺血管阻力。靶向药物与原有传统治疗药物的联合应用极大丰富了PAH药物治疗手段，使PAH患者运动耐量、生活质量和生存率得到明显改善，PAH将不再是无药可治的“绝症”。
前列环素类药物
自上世纪90年代初开展有关静脉依前列醇治疗PAH的临床研究以来，目前全球已完成25个有关靶向药物的临床研究，总共入选3839例PAH患者，为靶向药物的临床应用提供了可靠的依据。传统的治疗对严重的PAH几乎束手无策。而静脉依前列醇使更多患者延长了生存期，并且有机会等待心肺移植。依前列醇可改善PAH患者的运动耐量、血流动力学和临床预后。Mc Langhlin等随访162例应用依前列醇的PAH患者，平均随访36.3个月。患者1年、2年和3年生存率分别为87.8%，76.3%和62.8%，明显高于对照组的58.9%，46.3%和35.4%。Barst等一项纳入81例严重PAH患者的前瞻性、随机、开放、对照试验中，患者分为常规治疗组（吸氧、口服华法林、利尿剂和血管扩张剂）和依前列醇组（在常规治疗基础上静脉输注依前列醇）。治疗12周后，依前列醇组6分钟步行距离增加32 m，肺动脉平均压降低8%，肺血管阻力降低21%；而常规组6分钟步行距离减少15 m，肺动脉平均压增加3%，肺血管阻力增加9%。且常规组有8例在试验期间死亡，而依前列醇组无1例死亡。
Olsechewski等在一项纳入204例NYHA心功能分级为Ⅲ??Ⅳ级的PAH患者的随机安慰剂对照试验中，随访12周后，伊洛前列素组6分钟步行距离增加36.4 m（P<0.01），只有4%的患者因病情恶化而终止试验，而安慰剂组病情恶化为13.7%（P=0.024）。伊洛前列素组1例死亡，而安慰剂组4例死亡（P<0.05）。
Treprostinil是稳定的前列环素类似物，能够连续皮下应用，其主要不良反应是注射部位局部疼痛。Simonneau等报道一项入选470例心功能Ⅱ??Ⅲ级PAH患者接受Treprostinil治疗的安慰剂对照临床研究，结果显示，治疗12周后6分钟步行距离平均增加16 m；PAH患者的临床症状、体征、呼吸困难指数、运动耐量和血流动力学指标都显著改善。
内皮素受体拮抗剂
Rubin等在一项纳入213例PAH患者的随机、双盲、安慰剂对照试验中，波生坦治疗16周后，6分钟步行距离增加36 m，安慰剂组减少8 m。McLaughlin等研究结果显示，波生坦作为一线药物治疗169例NYHA心功能Ⅲ级的PAH患者，1年存活率为96%、2年存活率89%，3年存活率86%；而期望生存期存活率在2年以上的患者仅有为57%。邝土光等对波生坦治疗PAH的疗效与安全性评价进行了荟萃分析，结果提示波生坦治疗可提高PAH患者的运动能力，改善心功能和呼吸困难症状，提高患者1年生存率。
2011年7月16日在中国上市的安立生坦是一种选择性内皮素A（ETA）受体拮抗剂。Oudiz报道安立生坦治疗383例PAH患者2年的随机、双盲、安慰剂对照、多中心研究（ARIES-E）结果显示安立生坦可以增加6分钟步行距离、改善血流动力学、延长临床恶化时间，提高生存率。所有患者1、2年生存率分别是94%和88%；而预测生存率分别是72%和61%。
5型磷酸二酯酶抑制剂
Sildenafil（西地那非）是一种特异性5型磷酸二酯酶（PDE5）抑制剂。Galie 等报道口服西地那非（20mg、40mg、80mg）治疗PAH的随机、双盲、安慰剂对照、多中心临床研究（SUPER-1），入选NYHA心功能分级为Ⅱ/Ⅲ级的PAH患者259例，结果表明西地那非可以增加6分钟步行距离，改善血流动力学，且与剂量增加无明显相关。
以上是目前已经发表的一些重要的有关靶向药物的临床试验结果，从这些研究结果来看，三类靶向药物均能增加PAH患者的6分钟步行距离、改善血流动力学指标、降低Borg呼吸困难指数，部分临床研究结果还提示靶向药物可以延长临床恶化时间，提高生存率。尽管这些临床研究还存在一些不足之处，但显示了靶向药物良好的近期临床疗效，靶向药物治疗已经成为PAH现代治疗的里程碑。
反方观点：PAH的靶向药物治疗，必须着眼未来
PAH患者的治疗目标包括缓解症状，增加活动耐量，改善血流动力学指标，增加心排出量，延缓病变进展，延长患者生存期，而后者尤为重要。由于PAH患病率较低，病情往往呈进展性，且生存期较短，目前发表的有关靶向药物治疗PAH效果和安全性的结果大多数来源于病例数相对较少、短期（12~24周）治疗的临床研究，只有极少数临床研究采用前瞻性、对照研究设计方案观察了靶向药物治疗PAH的长期临床效果。
PAH靶向药物治疗长期疗效的有益证据匮乏
支持靶向药物治疗PAH的长期疗效的有益证据有限，多数数据基本上是来自观察性、无对照的临床研究，此类研究通常采用事后分析、亚组比较和历史对照。
多数PAH患者接受靶向药物治疗后近期疗效不显著
多数PAH患者尽管经过靶向药物治疗仍然有症状，生活质量未达到最佳状态，血液动力学指标仍不正常，肺动脉压力仅降低10%~20%。最近一项纳入16项有关靶向药物治疗PAH随机试验的荟萃分析发现：1）全因死亡率呈非显著性下降（RR 0.70，95%CI：0.41~1.22）；2）6分钟步行距离增加42.6 m（95%CI：27.8-57.8），显示运动能力显著改善；3）呼吸困难状态至少改善一个功能级别（RR 1.83，95%CI：1.26~2.66）。值得注意的是，除一项研究外，其他全部研究治疗期均持续8~16周，且无一项临床研究具备生存受益的检验效能。
长期临床试验的生存率数据存在偏倚
长期观察性研究主要包括几种设计：①单中心回顾性研究；②以往短期对照多中心试验的前瞻性延展试验；③综合几个长期临床试验的数据进行事后亚组分析。长期观察性研究结果显示，与未接受治疗的历史对照患者的预测结局相比，接受靶向药物治疗的PAH患者有更好的生存率。然而几乎所有的这些长期研究中都允许增加其他PAH治疗，因此，在这些长期扩展的临床试验中观察的生存率并不纯粹来自于起初短期安慰剂对照试验的原始研究的治疗。而且值得注意的是，大多数长期研究仅仅采集了那些可以在试验后期仍然参加评估的患者数据。因此，这些“观察的病例”数据存在偏倚，更偏向于对药物治疗反应较好的人群，所以必须谨慎解读，因为这些数据可能更偏向于支持这些药物研究。因此要获得确切的靶向药物长期治疗证据还需要进行随机、对照的长期试验，最好是有联合的临床结局终点和/或以目标为导向的研究设计试验。最近有几个这样的研究已完成或当前正在进行中，这些研究将比较长期（一线单药治疗、联合治疗）的效果，由此深化我们对这种PAH药物治疗长期获益的认识。
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