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PAH的靶向药物治疗,如何着眼未来?
[2011/9/30 11:13:30]
 全文(共2页)

熊长明 中国医学科学院阜外心血管病医院
正方观点:PAH的靶向药物治疗,让我们从现在做起
    PAH指由各种原因引起的肺血管床结构和/或功能的改变,导致以肺血管阻力进行性升高为特点的临床综合征。最终致使右心室扩张,引起心力衰竭,甚至死亡。尽管有关PAH的发病机制目前尚不完全清楚,但近20年来的研究表明:多种致病因素作用于肺血管,引起肺血管损伤,造成血管收缩或增殖与血管舒张或抗增殖之间的细胞因子失衡,肺小动脉重塑,肺小动脉闭塞,最后导致PAH。目前已经明确内皮素、一氧化氮和前列环素的失衡是PAH形成的重要原因,针对上述三个因子合成和代谢途径开发的药物成为当今PAH治疗的靶向药物,还有一些针对PAH其他发病途径的药物也在研发之中,应用这些药物旨在纠正肺血管细胞因子的失衡,阻抑重塑,从而延迟或逆转肺小动脉的闭塞,降低肺血管阻力。靶向药物与原有传统治疗药物的联合应用极大丰富了PAH药物治疗手段,使PAH患者运动耐量、生活质量和生存率得到明显改善,PAH将不再是无药可治的“绝症”。
前列环素类药物
    自上世纪90年代初开展有关静脉依前列醇治疗PAH的临床研究以来,目前全球已完成25个有关靶向药物的临床研究,总共入选3839例PAH患者,为靶向药物的临床应用提供了可靠的依据。传统的治疗对严重的PAH几乎束手无策。而静脉依前列醇使更多患者延长了生存期,并且有机会等待心肺移植。依前列醇可改善PAH患者的运动耐量、血流动力学和临床预后。Mc Langhlin等随访162例应用依前列醇的PAH患者,平均随访36.3个月。患者1年、2年和3年生存率分别为87.8%,76.3%和62.8%,明显高于对照组的58.9%,46.3%和35.4%。Barst等一项纳入81例严重PAH患者的前瞻性、随机、开放、对照试验中,患者分为常规治疗组(吸氧、口服华法林、利尿剂和血管扩张剂)和依前列醇组(在常规治疗基础上静脉输注依前列醇)。治疗12周后,依前列醇组6分钟步行距离增加32 m,肺动脉平均压降低8%,肺血管阻力降低21%;而常规组6分钟步行距离减少15 m,肺动脉平均压增加3%,肺血管阻力增加9%。且常规组有8例在试验期间死亡,而依前列醇组无1例死亡。
    Olsechewski等在一项纳入204例NYHA心功能分级为Ⅲ??Ⅳ级的PAH患者的随机安慰剂对照试验中,随访12周后,伊洛前列素组6分钟步行距离增加36.4 m(P<0.01),只有4%的患者因病情恶化而终止试验,而安慰剂组病情恶化为13.7%(P=0.024)。伊洛前列素组1例死亡,而安慰剂组4例死亡(P<0.05)。
    Treprostinil是稳定的前列环素类似物,能够连续皮下应用,其主要不良反应是注射部位局部疼痛。Simonneau等报道一项入选470例心功能Ⅱ??Ⅲ级PAH患者接受Treprostinil治疗的安慰剂对照临床研究,结果显示,治疗12周后6分钟步行距离平均增加16 m;PAH患者的临床症状、体征、呼吸困难指数、运动耐量和血流动力学指标都显著改善。
内皮素受体拮抗剂
    Rubin等在一项纳入213例PAH患者的随机、双盲、安慰剂对照试验中,波生坦治疗16周后,6分钟步行距离增加36 m,安慰剂组减少8 m。McLaughlin等研究结果显示,波生坦作为一线药物治疗169例NYHA心功能Ⅲ级的PAH患者,1年存活率为96%、2年存活率89%,3年存活率86%;而期望生存期存活率在2年以上的患者仅有为57%。邝土光等对波生坦治疗PAH的疗效与安全性评价进行了荟萃分析,结果提示波生坦治疗可提高PAH患者的运动能力,改善心功能和呼吸困难症状,提高患者1年生存率。
    2011年7月16日在中国上市的安立生坦是一种选择性内皮素A(ETA)受体拮抗剂。Oudiz报道安立生坦治疗383例PAH患者2年的随机、双盲、安慰剂对照、多中心研究(ARIES-E)结果显示安立生坦可以增加6分钟步行距离、改善血流动力学、延长临床恶化时间,提高生存率。所有患者1、2年生存率分别是94%和88%;而预测生存率分别是72%和61%。
5型磷酸二酯酶抑制剂
    Sildenafil(西地那非)是一种特异性5型磷酸二酯酶(PDE5)抑制剂。Galie 等报道口服西地那非(20mg、40mg、80mg)治疗PAH的随机、双盲、安慰剂对照、多中心临床研究(SUPER-1),入选NYHA心功能分级为Ⅱ/Ⅲ级的PAH患者259例,结果表明西地那非可以增加6分钟步行距离,改善血流动力学,且与剂量增加无明显相关。
以上是目前已经发表的一些重要的有关靶向药物的临床试验结果,从这些研究结果来看,三类靶向药物均能增加PAH患者的6分钟步行距离、改善血流动力学指标、降低Borg呼吸困难指数,部分临床研究结果还提示靶向药物可以延长临床恶化时间,提高生存率。尽管这些临床研究还存在一些不足之处,但显示了靶向药物良好的近期临床疗效,靶向药物治疗已经成为PAH现代治疗的里程碑。


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