熊长明 中国医学科学院阜外心血管病医院
正方观点：PAH的靶向药物治疗，让我们从现在做起
PAH指由各种原因引起的肺血管床结构和/或功能的改变，导致以肺血管阻力进行性升高为特点的临床综合征。最终致使右心室扩张，引起心力衰竭，甚至死亡。尽管有关PAH的发病机制目前尚不完全清楚，但近20年来的研究表明：多种致病因素作用于肺血管，引起肺血管损伤，造成血管收缩或增殖与血管舒张或抗增殖之间的细胞因子失衡，肺小动脉重塑，肺小动脉闭塞，最后导致PAH。目前已经明确内皮素、一氧化氮和前列环素的失衡是PAH形成的重要原因，针对上述三个因子合成和代谢途径开发的药物成为当今PAH治疗的靶向药物，还有一些针对PAH其他发病途径的药物也在研发之中，应用这些药物旨在纠正肺血管细胞因子的失衡，阻抑重塑，从而延迟或逆转肺小动脉的闭塞，降低肺血管阻力。靶向药物与原有传统治疗药物的联合应用极大丰富了PAH药物治疗手段，使PAH患者运动耐量、生活质量和生存率得到明显改善，PAH将不再是无药可治的“绝症”。
前列环素类药物
自上世纪90年代初开展有关静脉依前列醇治疗PAH的临床研究以来，目前全球已完成25个有关靶向药物的临床研究，总共入选3839例PAH患者，为靶向药物的临床应用提供了可靠的依据。传统的治疗对严重的PAH几乎束手无策。而静脉依前列醇使更多患者延长了生存期，并且有机会等待心肺移植。依前列醇可改善PAH患者的运动耐量、血流动力学和临床预后。Mc Langhlin等随访162例应用依前列醇的PAH患者，平均随访36.3个月。患者1年、2年和3年生存率分别为87.8%，76.3%和62.8%，明显高于对照组的58.9%，46.3%和35.4%。Barst等一项纳入81例严重PAH患者的前瞻性、随机、开放、对照试验中，患者分为常规治疗组（吸氧、口服华法林、利尿剂和血管扩张剂）和依前列醇组（在常规治疗基础上静脉输注依前列醇）。治疗12周后，依前列醇组6分钟步行距离增加32 m，肺动脉平均压降低8%，肺血管阻力降低21%；而常规组6分钟步行距离减少15 m，肺动脉平均压增加3%，肺血管阻力增加9%。且常规组有8例在试验期间死亡，而依前列醇组无1例死亡。
Olsechewski等在一项纳入204例NYHA心功能分级为Ⅲ??Ⅳ级的PAH患者的随机安慰剂对照试验中，随访12周后，伊洛前列素组6分钟步行距离增加36.4 m（P<0.01），只有4%的患者因病情恶化而终止试验，而安慰剂组病情恶化为13.7%（P=0.024）。伊洛前列素组1例死亡，而安慰剂组4例死亡（P<0.05）。
Treprostinil是稳定的前列环素类似物，能够连续皮下应用，其主要不良反应是注射部位局部疼痛。Simonneau等报道一项入选470例心功能Ⅱ??Ⅲ级PAH患者接受Treprostinil治疗的安慰剂对照临床研究，结果显示，治疗12周后6分钟步行距离平均增加16 m；PAH患者的临床症状、体征、呼吸困难指数、运动耐量和血流动力学指标都显著改善。
内皮素受体拮抗剂
Rubin等在一项纳入213例PAH患者的随机、双盲、安慰剂对照试验中，波生坦治疗16周后，6分钟步行距离增加36 m，安慰剂组减少8 m。McLaughlin等研究结果显示，波生坦作为一线药物治疗169例NYHA心功能Ⅲ级的PAH患者，1年存活率为96%、2年存活率89%，3年存活率86%；而期望生存期存活率在2年以上的患者仅有为57%。邝土光等对波生坦治疗PAH的疗效与安全性评价进行了荟萃分析，结果提示波生坦治疗可提高PAH患者的运动能力，改善心功能和呼吸困难症状，提高患者1年生存率。
2011年7月16日在中国上市的安立生坦是一种选择性内皮素A（ETA）受体拮抗剂。Oudiz报道安立生坦治疗383例PAH患者2年的随机、双盲、安慰剂对照、多中心研究（ARIES-E）结果显示安立生坦可以增加6分钟步行距离、改善血流动力学、延长临床恶化时间，提高生存率。所有患者1、2年生存率分别是94%和88%；而预测生存率分别是72%和61%。
5型磷酸二酯酶抑制剂
Sildenafil（西地那非）是一种特异性5型磷酸二酯酶（PDE5）抑制剂。Galie 等报道口服西地那非（20mg、40mg、80mg）治疗PAH的随机、双盲、安慰剂对照、多中心临床研究（SUPER-1），入选NYHA心功能分级为Ⅱ/Ⅲ级的PAH患者259例，结果表明西地那非可以增加6分钟步行距离，改善血流动力学，且与剂量增加无明显相关。
以上是目前已经发表的一些重要的有关靶向药物的临床试验结果，从这些研究结果来看，三类靶向药物均能增加PAH患者的6分钟步行距离、改善血流动力学指标、降低Borg呼吸困难指数，部分临床研究结果还提示靶向药物可以延长临床恶化时间，提高生存率。尽管这些临床研究还存在一些不足之处，但显示了靶向药物良好的近期临床疗效，靶向药物治疗已经成为PAH现代治疗的里程碑。
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