循证提升指南 指南引领实践
基于证据 科学指导 方便实践 2003年，ESC/ESH首次发布了高血压防治指南，并于2007年和2009年发布和更新了第2版指南。本次指南历经18个月，对735篇文献进行了总结，内容涉及诊断、评估、治疗、随访等高血压防治的各个环节，40位专家经2轮审核最终完成了对既往指南的改进和修订，并对有关内容提供了合理的解释。在证据使用上，强调随机对照试验（RCT）及其荟萃分析结果的优先性，同时考虑其他有力的科学证据，并据此给出临床诊断和治疗的证据水平和推荐等级。2013版指南已在Eur Heart J、J Hypertension和Blood pressure杂志上同时发表。新版指南沿袭了ESH/ESC系列指南的一贯风格，其建议为“指导性”而非“规定性”，其目的就是清晰明确、便于实践。
新版指南更新的要点 ①细化了危险分层标准，将危险因素、靶器官损害和糖尿病、慢性肾脏疾病（CKD）的不同阶段归于不同的层面，将隐蔽性高血压或白大衣性高血压列入心血管风险分层；②明确了各种高血压的药物治疗指征；③调整了很高危和老年高血压患者的血压控制目标值，明确舒张压（DBP）80～85 mm Hg是合理、安全的控制目标范围；④强调不采用首选药物或以某类药物为基础的治疗理念；⑤具有强药物治疗推荐指征的患者应优选联合治疗路径；⑥推荐采用靶器官损害指标指导高血压患者的治疗随访，尤其是对高危患者；⑦确立难治性高血压的筛选和诊断流程，根据病理生理机制推荐3种以上药物联合治疗，并配合保守稳妥的有创治疗手段。
未雨绸缪 风险早控
整体心血管风险是治疗决策的基础 新版指南建议根据初始的整体心血管风险决定治疗策略。血压、吸烟、总胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）及糖尿病等传统危险因素仍然是评估风险的最重要指标，新型生物学指标并未增加对死亡和心血管风险的预测价值。新版指南将肥胖（体重指数≥30 kg/m2）列为心血管危险因素之一，更加强调心、肾、大血管等靶器官损害的评价；新版指南进一步强调，采用SCORE模型评估整体心血管风险是处理无症状且不伴有心血管疾病（CVD）、CKD或糖尿病的高血压患者的最基本要求；靶器官损害可独立于SCORE评分独立预测心血管死亡，中危高血压患者尤其需要注意检查靶器官损害。
及早干预危险因素是降低心血管风险的关键 我国FEVER亚组分析显示，与安慰剂组相比，低危心血管风险组早期降压治疗可降低心血管风险34.4%（HR 0.656，P=0.0055），明显优于高危心血管风险组（HR 0.806，P=0.1004）。伴随心血管危险因素数目的增多，高血压患者的心血管事件风险成倍增加；有证据显示，危险因素干预对美国1980～2000年CVD死亡降低的贡献率可达44%。当前我国心血管危险因素流行形势不容乐观，CONSIDER研究表明，高血压合并心血管危险因素的患者高达96.5%，远高于美国Flammingham 80%的水平。
整体心血管风险评估是确定高血压患者的启动治疗时机和治疗方案的重要前提。任何危险水平的2～3级高血压和高危或很高危的1级高血压均应启动药物治疗。中低危1级高血压患者亦应在以下情况考虑药物治疗：①经多次随访或改善生活方式一段时间后，血压仍保持1级水平；②动态血压升高。对于老年高血压患者，收缩压（SBP）≥160 mm Hg者应予以药物治疗，当SBP处于140～159 mm Hg时，只要能够耐受，也可考虑药物治疗。正常高值血压则无须药物干预。总体而言，降压治疗的靶目标一般应<140/90 mm Hg。
ARB——全面防控心血管风险
激活RAS——心血管事件链的始动环节 肾素-血管紧张素系统（RAS）在高血压乃至CVD发生发展中起至关重要的作用。完整的RAS存在于心脏、血管、肾脏、肾上腺、脑、脂肪以及肝脏等众多器官和组织中，目前认为，循环RAS主要负责血液动力学改变时血流的直接调节，组织RAS在组织损伤的慢性过程中发挥作用。激活RAS导致血管紧张素Ⅱ（Ang Ⅱ）水平升高，其进一步通过激动AT1受体产生生物学效应。基础研究和临床研究均已表明，RAS过度激活与内皮功能受损、微量白蛋白尿、蛋白尿、高血压、心肌重构、动脉粥样硬化、动脉中层硬化、心力衰竭以及糖尿病肾病等心血管及肾脏事件密切相关。
阻滞RAS——最重要的风险控制途径之一 阻滞RAS的心血管保护作用包括抑制心室重构、纤维化、炎性反应、血栓形成、血管收缩及血管顺应性降低等AngⅡ升高所介导的效应。对HOPE、LIFE和ASCOT等大型RCT进行深入分析后表明，基于RAS阻滞的治疗方案均显着降低了心血管事件发生风险。阻滞RAS尚可通过血液动力学效应（如抑制AngⅡ介导的血管收缩效应）和非血液动力学效应（如直接作用于胰岛素信号通路）改善胰岛素敏感性。LIFE、HOPE等若干项RCT结果表明，阻滞RAS使新发糖尿病风险降低14%～34%。新版指南仍然将RAS抑制剂作为高血压合并糖尿病的首选药物。此外，新版指南还指出，与老降压药物相比，血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）、血管紧张素受体拮抗剂（ARB）、钙离子拮抗剂（CCB）以及具有血管扩张活性的β受体阻滞剂等新型降压药物对勃起功能有中性甚或有益的影响。
应用ARB——降压药物的优选策略之一 尽管新版指南已不再强调治疗药物的使用次序，但指南仍然建议，应基于产生循证证据的临床试验的特定条件、对靶器官损害和危险因素控制的更大效益、不良反应及中止治疗风险优选治疗药物。包括ARB在内的RAS抑制剂、β受体阻滞剂、利尿剂、CCB均适用于降压治疗的起始和维持治疗。
新版指南强调，无论使用何种药物，单药治疗只能对有限的高血压患者有效，多数高血压患者仍然需要联合2种药物才能控制血压。与单药治疗相比，联合治疗的优势在于对多数患者迅速起效、对血压较高者达标可能性更大、对屡次更换药物的患者依从性更高；更为重要的是，联合使用药理学机制不同的降压药物，不仅可以使血压得到更大幅度地降低，而且可以减少不良反应、增加心血管保护效益。
新版指南将ARB与CCB和/或噻嗪类利尿剂（HCTZ）列入优选联合方案。对53个临床中心超过170 000例患者的观察性研究结果表明，ARB+HCTZ血压达标率达35%，显着高于ACEI+HCTZ（30%）和ACEI+CCB（28%）联合治疗。VALORY研究表明，单药治疗不达标的高血压患者改用缬沙坦+HCTZ后，血压得以进一步下降。针对近年来提出的ARB可能致癌的观点，指南特别指出，对应用ARB类主要药物的所有主要RCT进行的大型荟萃分析表明，尚无ARB增加癌症发病率的证据，亦无生物学机制的支持。还应指出的是，尽管ARB与ACEI类药物的临床获益可能相似，但对无法耐受ACEI类药物导致咳嗽的患者，ARB类药物无疑是保证治疗依从性和有效性的更好选择。
缬沙坦（代文®）——有效保护心肾靶器官
缬沙坦是唯一被列入2012年版《国家基本药物目录》的ARB类药物，其循证医学证据更为丰富。
心脏保护 缬沙坦是唯一具有美国食品药品监督管理局（FDA）批准的高血压、心力衰竭、心肌梗死后3个适应证的ARB类药物。Val-HeFT研究表明，在5010例Ⅱ～Ⅳ级心力衰竭患者中，与安慰剂组相比，缬沙坦治疗4个月后开始呈现心脏保护作用，即左心室舒张末期内径（LVIDd）显着降低而左心室射血分数（LVEF）显着提高，至第18个月，试验组与对照组LVIDd分别降低0.12±0.4 cm/m2 vs. 0.05±0.4 cm/m2，LVEF分别提高4.5%±8.9% vs. 3.2%±8.6%，具有显着统计学意义（P<0.00001）；在平均随访至23个月时，缬沙坦组的死亡率和发病率的复合终点事件发生率显着降低13.2%（RR 0.87，95%CI：0.77～0.97；P=0.009）。VALIANT研究进一步表明，缬沙坦降低心肌梗死后高危患者死亡率的疗效与卡托普利相当，归因分析显示缬沙坦较安慰剂使心肌梗死后高危患者死亡率降低25%。
肾脏保护 2977例高血压合并糖尿病的患者经缬沙坦、缬沙坦＋HCTZ治疗3个月后，平均SBP和DBP降低达16 mm Hg和7.7 mm Hg，60%的患者血压降至<140/90 mm Hg。在强效降压的同时，缬沙坦还显示了显着的肾脏保护作用。新版指南尤其强调ARB类药物在伴有微量白蛋白尿或蛋白尿的高血压患者中的应用。NAVIGATOR研究显示，缬沙坦可以预防糖耐量异常患者发生微量白蛋白尿；与安慰剂组相比，缬沙坦使新发糖尿病风险降低14%（HR 0.86，95%CI：0.80～0.92；P<0.001）。VALUE研究显示，在高危高血压患者中，与氨氯地平组相比，缬沙坦新发糖尿病风险降低达23%（HR 0.77，95%CI：0.69～0.86；P<0.0001）。此外，MARVAL和DROP研究也证实缬沙坦具有降低白蛋白尿的作用。正是由于RAS抑制剂的肾脏保护作用，2010年中国高血压防治指南、2013年美国糖尿病学会（ADA）糖尿病指南、2008年美国高血压协会（ASH）糖尿病患者降压治疗意见书和新版欧洲指南一致推荐，高血压合并糖尿病患者单药治疗应优先使用ACEI或ARB，联合治疗时应以ACEI或ARB为基础。
结 语
ESH/ESC高血压管理指南代表了欧洲高血压防治的最高水平，反映了欧洲同道严谨的治学态度，为中国高血压防治指南的修订带来了有益的启示。我们希望通过本次巡讲活动，不但使广大医生深入了解高血压防治领域的进展，更希望在指南的引领下带动中国高血压防治工作的有效开展，使更广大的人群通过生活方式改善和药物治疗而获益。
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