何喆 吴永健 中国医学科学院阜外心血管病医院
1. RDN 患者选择
1.1 顽固性高血压
根据以往证据，入选RDN 的受试者均为严重的顽固性高血压患者，即已使用≥ 3 种最大或耐受剂量的降压药物（ 其中包括利尿剂）， 收缩压仍>160 mm Hg，（糖尿病患者收缩压>150 mm Hg）。诊室血压较高的患者需行动态血压检查以排除假性高血压。假性顽固性高血压最常见于诊室血压总是高于诊室外血压的患者（平均日间血压<135 mm Hg）。行RDN 前，应由专业中心的高血压专家评估患者，药物治疗优化以及生活方式确认应作为病情评估的一部分。需注意，盐皮质激素受体拮抗剂（MRA）如醛固酮、依普利酮对顽固性高血压患者特别有效，但鉴于这类药物的长期安全性考虑，特别对于伴有肾功能下降并已使用肾素- 血管紧张素系统（RAS）抑制剂的患者，MRA 无效时才考虑行RDN 的建议有待考察。继发性高血压，包括肾动脉狭窄、嗜铬细胞瘤、阻塞性睡眠呼吸暂停综合征、原发性醛固酮增多症，必须依次排除。
在筛查确定顽固性高血压患者后，还需对患者可行RDN 的资格进行核实。基于Symplicity 研究排除标准，应排除以下患者以确保RDN 操作安全：既往肾动脉介入治疗（球囊成形或支架置入）、肾动脉粥样硬化斑块（定义为肾动脉狭窄>50%）、多支主肾动脉、肾动脉直径<4 mm或长度<20 mm。尽管RDN对于中、重度慢性肾病患者安全有效，但行RDN 的患者仍应保留一定肾功能[eGFR ≥ 45 ml/（min·1.73 m2）]。此外，药物不良反应强烈或多药抵抗也应作为进行RDN 需考虑因素。图1 为目前推荐的RDN 筛查流程。
1.2 降压外其他获益
RDN 除降压外的其他应用多处于预试验阶段，包括糖代谢、心脏形态及功能改变、心律失常、心力衰竭、终末期器官损伤等交感神经过度激活性疾病。
1.2.1 糖尿病和胰岛素抵抗
交感神经系统过度激活是胰岛素抵抗、代谢综合征的重要原因，与中心性肥胖以及进展为糖尿病风险相关。同时，胰岛素抵抗和高胰岛素血症的存在也会进一步激活交感神经系统。在一项研究RDN 对顽固性高血压患者糖代谢影响的预试验中，RDN 术后3 个月，空腹血糖、空腹胰岛素和糖耐量试验2 小时后血糖浓度均显著降低，胰岛素敏感性显著提高，而对照组无明显改变。另一项针对阻塞性睡眠呼吸暂停综合征患者的试验也验证这一结论。在个案报道中，1 例心力衰竭合并糖尿病患者，已采用强化胰岛素治疗4 年，在经导管射频消融去肾交感神经术（RSD）后6 个月，减少并最终停止胰岛素治疗。2 例多囊卵巢综合征——表现为肥胖、血压升高、胰岛素抵抗的患者，RSD 后3 个月在体重无明显减轻情况下，胰岛素抵抗显著改善。关于RDN 对糖代谢影响持续的时间以及针对糖尿病患者的效果还需进一步研究。
1.2.2 心脏效应
合并左心室肥厚的顽固性高血压患者行RSD 后1 个月和6 个月时血压显著下降，左心室质量、射血分数等参数也明显改善。6 例血压未显著改善（下降≤ 10 mm Hg）患者中，5 例也出现左心室肥厚逆转，提示其改善左心室肥厚的作用独立于降压效果。首个将RSD 应用于慢性心力衰竭研究的初步结果显示，患者RSD 术后6 个月6 分钟步行距离较术前显著增加，心力衰竭症状改善，而血压、肾功能没有变化，也没有引起症状性血液动力学改变。多中心随机对照研究RE-ADAPT-CHF 将在100 例慢性心力衰竭患者中进一步证实RDN 的效果。
1.2.3 慢性肾病
大量证据表明，交感神经兴奋是慢性肾病的特征，导致高血压及肾脏功能的进行性下降。在Symplicity HTN试验中，肾功能不全[eGFR<45 ml/（min·1.73 m2）] 患者被排除，但一项纳入15 例中、重度慢性肾病[ 平均eGFR 为31 ml/（min·1.73 m2）] 的研究显示，RDN 6个月后血压降低而GFR 没有恶化，提示RSD 在中、重度肾功能不全患者中应用的可行性。
1.2.4 心律失常
自主神经系统也参与部分心脏电生理调控，包括变时、变传导效应，窦房结去极化速率以及房室传导。RDN 可显著降低顽固性高血压患者静息心率、延长PR间期，且基础心率和心率变化与血压下降程度无关。两例RSD 治疗慢性心力衰竭伴持续埋藏式心律转复除颤器（ICD）电风暴病例，术后室性心律失常均显著减少，随访6 个月几乎无心室颤动和室性心动过速再发。而RDN 联合单纯肺静脉隔离术（PVI）治疗，相比于单纯PVI 组，不仅降压效果显著，还显著减少顽固性高血压伴顽固性心房颤动患者消融术后1 年的心房颤动复发率。因此，RDN 在心律失常领域的作用值得开展更多研究，但目前证据不足，该领域应用尚不能作为常规建议。
1.2.5 高血压终末期器官损伤
脉搏波反射和脉搏波速度是反映动脉僵硬度的指标，并与高血压患者心血管事件风险及死亡率相关。RDN 显著降低中央脉压，从而降低脉搏波速率提示的血管外向重构效应，对基线血管僵硬程度高的患者尤为明显。蛋白尿是早期高血压肾损伤的指征，并被认为是高血压终末期器官损伤。随访6 个月后发现，RDN 可减少研究对象中显性白蛋白尿和微量白蛋白尿的人数。
2. 操作技术
2.1 一般操作
共识建议至少1 名高血压病专家全程参与治疗及筛查过程。为避免并发症发生，介入操作应由参加过介入操作培训并且能够处理可能并发症的心血管介入医生或血管科医生实施。
射频消融过程中必须使用镇静止痛药物（如咪达唑仑、吗啡、瑞芬太尼、芬太尼、异丙酚）。在某些国家，麻醉医生须全程参与。在术中需及时监测血压、心率、氧饱和度等。射频消融引起的肾动脉水肿和/或痉挛可通过动脉内使用硝酸甘油或维拉帕米缓解。以上处理无效时，血管痉挛可能会持续整个操作过程，但通常在术后数小时内消失。整个消融持续约45～60分钟。
值得注意，血压很少在术后立即发生改变，通常需数周至数月才会出现显著的血压下降，提示逐步缓慢的交感神经再调节的发生。患者及主治医生应提前了解以避免对手术即刻效果的不现实期待。此外，还应向患者告知RDN 作为新治疗方法，主要用于改善药物抵抗的顽固性高血压控制，RDN 不可能显著减少大部分患者的药物负荷，并且也不能治愈高血压病。
近期研究表明，射频消融能量可导致短暂的内皮脱落、细胞肿胀、组织凝固以及栓塞形成。尽管缺乏对照数据，这些现象提示有必要给予抗血小板药物治疗（术中阿司匹林250 mg 静脉注射，术后75～100 mg/d 持续4 周以上）。
术后规律复查有利于即刻和长期评估RDN 效果，并为这种新技术的发展和改进提供更多数据。表1 为建议RDN 术后相关检查。
2.2 技术发展
目前，已有超过65 家公司投入RDN 导管研发。
新RDN 导管的发展趋向于更小直径、更短消融时间、更少操作动作、合适尺寸以适应所有导管减少操作费用、合理图像传送以评估局部内皮损伤、可修复的损伤以适应特殊人群需求，甚至面对不同患者各异的局部血管解剖还可能需定制个体化导管。此外，新治疗形式如超声波、冷冻消融技术、辐射、局部药物，甚至体外超声波仍在不断开发之中。值得注意，上述所有新设备均须经大规模受试者证实长期安全性和有效性，才能广泛应用。表2 为不同治疗形式的主要优缺点。
3. RDN 技术存在的问题
目前，RND 技术遇到的最大挑战是如何监控RDN操作效果。并非所有患者术后均出现血压降低，而其原因是存在对RDN 无效的高血压表型亦或是操作并未成功无法得知。目前，既没有简便易行的方法判断RDN 操作有效、部分有效或完全无效，亦无可靠的生化或其他指标用于临床常规检测。
RDN 导致血压降低的确切机制尚无明确报道。但推测与降低外周阻力、减少肾素释放以及改善水钠代谢相关。此外，腓神经交感活性也在术后降低，这表示全身交感神经活性在RDN 后降低，可能由传入中枢神经系统冲动减弱引起中枢交感神经兴奋下传减弱所致。
RDN 效果持续时间尚不确定。动物实验和移植经验证实交感神经具有再生和/ 或重建能力，而目前关于RDN长期随访的证据有限，RDN远期效果尚存疑问。Symplicity HTN-1 研究表明，RDN 术后36 个月仍有持续降压效果，提示可能不存在显著的功能相关肾脏交感神经再生。Symplicity HTN-2 研究提示，RDN 对动态血压的改善没有诊室血压显著；一项对300 例顽固性高血压患者的多中心分析显示，RDN 显著降低诊室、24 小时平均、日间和夜间血压，并增加血压控制率。动态血压与诊室血压比较，既可避免白大衣效应，又为心血管事件危险因素提供更多数据。
目前，尚无RDN 影响心血管事件发生率和死亡率的证据。尽管对于顽固性高血压患者，显著降低血压可被认为是有效的替代终点，但在未来临床试验中，还应对这种有创性治疗的确切效果进一步评价。顽固性高血压患者药物依从性很低，一项纳入84 例顽固性高血压患者的研究发现，34.5% 的患者血液中没有检测到药物，65.5% 没有规律服药。我们不知道RDN 后血压下降的原因是该技术切实有效亦或部分源于受试者规律服药的获益。Symplicity HTN-2 研究中，患者抗高血压药物种类并没有在术后减少。多中心、前瞻性、单盲、随机、假手术对照研究Symplicity HTN-3 正在招募受试者，希望能在未来解决这个问题。
4. 总结
总之，当前临床证据支持RDN 用于顽固性高血压患者的血压调控。此外，RDN 降低全身交感神经活性的作用可能为其他交感神经过度兴奋性疾病带来获益，这将给广大临床工作者和研究人员带来新启示。
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