丁小强 复旦大学附属中山医院
从CKD 高血压患者说起
高血压和慢性肾脏病（chronic kidney disease，CKD）之间有着密切的关系，它们互为病因、互相促进，控制血压是CKD 患者管理的基础。2012年Kidney Disease Improving Global Outcomes（KDIGO）组织发布的CKD 血压管理指南对CKD患者的血压管理提出了更高的要求。指南指出，24小时尿蛋白在30～300mg或24小时尿蛋白超过300mg的CKD患者，无论是否合并糖尿病，均推荐将血压维持在≤130/80mm Hg的水平；儿童CKD患者，降压目标为低于相应年龄、性别的50百分位血压值。可见，存在蛋白尿或糖尿病的CKD患者，应更积极、更迅速地控制血压，选择强效降压药物，把血压控制在更低水平。
在CKD的进展过程中，肾素-血管紧张素-醛固酮系统（renin angiotensin aldosterone system，RAAS）的过度激活发挥关键作用，RAAS系统阻断剂除降压作用之外，还具有独立于降压效果之外的肾脏保护作用。2012年KDIGO的CKD血压管理指南指出，RAAS系统阻断剂是CKD患者的一线降压药，对于存在蛋白尿或合并糖尿病的患者，血管紧张素Ⅱ受体阻断剂（angiotensin Ⅱ type 1 receptor blockers，ARB）类药物能降低患者肾脏和心血管终点事件的发生率。对于24小时尿蛋白在30～300mg或者24小时尿蛋白超过300mg的CKD患者，无论是否合并糖尿病，均推荐降压药物首选ARB或血管紧张素转换酶抑制剂（angiotensin converting enzyme inhibitor，ACEI）；对于患有CKD的儿童，同样推荐降压药物首选ARB或ACEI 类药物。而2型糖尿病患者约40%存在微量白蛋白尿，5～10年后，约半数发生临床蛋白尿。由此可见，ARB类药物在合并CKD或糖尿病的高血压患者降压治疗中占据核心地位。
傲坦——新一代ARB
奥美沙坦（傲坦®）是新一代的ARB类药物，具有更强、更快、更平稳的降压作用。循证医学研究证实，奥美沙坦是降压最强的ARB类药物。Oparil研究是一项随机、双盲、多中心的ARB类药物头对头的研究，其结果显示，第2周时奥美沙坦组坐位舒张压（diastolic blood pressure， DBP）降幅即显著大于氯沙坦、缬沙坦及厄贝沙坦组；随访至8 周时，奥美沙坦仍保持强劲的降压疗效，DBP 水平分别比氯沙坦、缬沙坦及厄贝沙坦组低3.3 mm Hg、3.6 mm Hg 和1.6 mm Hg。Fabia 等的荟萃分析也证实，与其他ARB 类药物相比，奥美沙坦能更好地控制患者的全天血压，更显著地降低24 小时平均收缩压（systolic blood pressure，SBP）（P=0.03）及24 小时平均舒张压（P=0.002）（图1）。
在与其他类药物的联合降压治疗中，奥美沙坦也显示了出色的降压疗效。Volpe 研究中对CCB 单药治疗未控制的中重度高血压患者加用奥美沙坦治疗，结果表明联合治疗较CCB 单药降压幅度更大、24小时降压作用更平稳（P<0.0001）。TRINITY研究证实，以奥美沙坦为基础的三联降压方案是难治性高血压患者新的理想选择。该研究入选的均是血压未控制的中重度高血压患者，从ARB为基础的双药联合治疗转换为奥美沙坦+ 氨氯地平+氢氯噻嗪三药联合治疗。其结果显示，以奥美沙坦为基础的三联降压方案能比双药联合更有效地降低SBP/DBP（8.1/5.4 mm Hg、7.6/5.4 mm Hg和8.4/4.5 mm Hg，P<0.0001）。
另外，奥美沙坦的降压效果更平稳、更可靠。在Brunner等人的研究中奥美沙坦和坎地沙坦相比，能更强地降低晨峰血压，更有效地控制晨峰事件的发生。Oparil研究也表明，与氯沙坦和缬沙坦相比，奥美沙坦能显著地降低24 小时平均收缩压；与厄贝沙坦相比，能显著地降低清晨收缩压，从而降低卒中及心肌梗死的发生风险。Smith等人的研究发现，与氯沙坦、缬沙坦及厄贝沙坦相比，奥美沙坦将血压控制在140/90 mm Hg以下或130/85 mm Hg以下的达标率更高，分别为52.9%和30.1%。
奥美沙坦卓越的降压疗效源于其新颖的分子结构和独特的“2046”机制。ARB类药物主要通过抑制血管紧张素Ⅱ受体1（angiotensin Ⅱ type 1 receptor，AT1）的活性发挥作用。AT1不仅能够被血管紧张素Ⅱ（angiotensin Ⅱ， Ang Ⅱ）激活，还可以通过机械刺激被激活。所有ARB类药物均能抑制Ang Ⅱ对AT1受体的激活，但只有奥美沙坦等少数ARB类药物能同时抑制Ang Ⅱ和机械刺激对AT1受体的激活，对AT1机械激活的完全抑制作用有赖于ARB 联苯四咪唑环上的羧基侧链和羟基侧链。羧基侧链与AT1受体上的赖氨酸、组氨酸位点结合，产生对机械激活的部分抑制作用；羟基侧链与AT1受体上的酪氨酸结合，实现对AT1受体机械激活的完全抑制作用。
奥美沙坦同时具有羧基侧链和羟基侧链“2”条侧链，能够与AT1受体上的谷氨酰胺、赖氨酸、组氨酸、酪氨酸共“4”个位点结合，是能完全抑制AT1受体活性（“0”激活）的ARB，降压疗效优于其他“6”种ARB。这就是奥美沙坦强效降压、改善预后，并在ARB 家族中脱颖而出的“2046””密码（图2）。
傲坦——多环节干预CKD 进展链，更强的肾脏保护功能
观察性研究显示，蛋白尿是心血管和肾脏事件的危险因素，ARB 类降压药物能够降低尿蛋白、减少肾脏不良结局的发生率。Casas等进行的荟萃分析显示，RAAS阻断剂在降低蛋白尿方面显著优于其他降压药，并能更有效地降低终末期肾病患者的血压。ARB类药物的多方面肾脏保护作用已经得到人们的广泛认可。
奥美沙坦除了较强而平稳的降压作用之外，还能够通过抑制炎症、延缓蛋白尿发生、阻止蛋白尿进展等多个环节发挥肾脏保护作用。动物研究结果显示，与安慰剂相比，奥美沙坦能显著降低大鼠的尿蛋白排泄率；防止肾小球硬化和肾小管、肾间质损伤的发生。EUTOPIA研究是一项前瞻性、多中心、随机双盲研究，其结果表明，奥美沙坦能在普伐他汀的基础上进一步降低高敏C反应蛋白、肿瘤坏死因子α、白细胞介素6等炎症因子的水平。
2011年发表于The New England Journal of Medicine 的ROADMAP研究是一项随机、对照、双盲、多中心临床研究，其结果显示，奥美沙坦可以延缓2型糖尿病患者微量白蛋白尿的发生。该研究是ARB类药物预防糖尿病患者早期肾脏损害的里程碑式研究。Yanaqi等的研究也表明，奥美沙坦能有效降低CKD患者的夜间血压，降低蛋白尿的发生率。ORIENT研究入选伴有明显蛋白尿的2型糖尿病患者，其结果显示，对于合并明显蛋白尿或肾功能不全并已接受ACEI类等降压药物治疗的2型糖尿病患者，奥美沙坦能显著减少蛋白尿、降低尿蛋白/ 肌酐比值、延缓肾功能减退。
基础研究发现，血管紧张素转换酶2（angiotensin converting enzyme 2，ACE2）能够降解Ang Ⅱ，生成血管紧张素1-7（angiotensin 1-7，Ang 1-7）。Ang 1-7具有抗内皮增殖、舒张血管的作用，ACE2的丢失则会升高Ang Ⅱ水平，增加肾脏的氧化应激，导致Ang Ⅱ依赖的肾小球硬化进展，加速糖尿病肾损伤的进展；增强ACE2活性对于CKD患者则具有潜在的治疗效果。研究表明，奥美沙坦能够增强ACE2的活性，降解Ang Ⅱ，促进Ang 1-7的生成。这一独特的肾脏保护机制为奥美沙坦卓越的肾脏保护能力提供了理论基础。
总结
控制血压是CKD患者管理的基础。根据最新的KDIGO指南，CKD患者和糖尿病患者的血压控制应当更严格，在选择降压药物时应选择降压效果好、能降低尿蛋白、具有肾脏保护作用的降压药。其中ARB类药物是CKD患者的首选降压药，特别是对于合并蛋白尿和糖尿病的患者。奥美沙坦独特的“2046”密码决定了它是最强的ARB类药物。与其它ARB类药物相比，奥美沙坦的降压效果更强、起效更快，能更有效地控制晨峰血压，与其它药物联合应用能使更多中重度高血压患者降压达标。同时，奥美沙坦还能增强ACE2活性、抑制炎症、延缓2型糖尿病蛋白尿的发生、减少已经发生的蛋白尿、延缓肾功能的恶化，减少复合终点的发生率，在强效降压的同时可多环节发挥肾脏保护作用，是CKD患者的首选降压药之一。
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