在抗动脉粥样硬化疾病的医疗史上，他汀类药物是一个历久弥新的经典药物，人们对他汀类药物在调脂、抗动脉粥样硬化及降低心血管终点事件方面的研究也一直未曾停止，并积累了大量宝贵的循证证据。但是，目前临床上仍然面临着一系列的疑点：动脉粥样硬化发病机制目前仍存几种学说，如脂质浸润学说、损伤应答学说、炎症学说、氧化学说等，抗动脉粥样硬化性疾病治疗方向何在？是否仍应以降脂治疗为核心？如何理性看待他汀降脂外获益？他汀调脂治疗应该如何选择优化治疗方案，是初始强效降脂还是剂量倍增直至达标？2月28日FDA 批准了他汀类药物在美国更新的说明书，对此我们应如何理性看待？……
为规范诊疗观念，促进临床实践，针对当前血脂相关领域热点话题，溯本求源，由中国医师协会主办的“脂”挥若定心血管疾病系列学术论坛于日前在全国范围内正式启动。分别邀请到台湾荣民总医院江晨恩教授、澳大利亚悉尼心脏研究中心Philip Barter教授以及刘梅林教授、陈红教授、叶平教授、王贵松教授、安丰双教授等多位国内知名专家作专题学术报告、头脑风暴，北京、上海、广州等全国30城市通过实体会议、网络视频、短信平台积极参与互动。
ACC2012血脂领域焦点速递
北京大学人民医院 陈红教授
降脂治疗与动脉粥样硬化性疾病之间关系的研究有哪些进展？当前中国血脂的控制现状如何？在新的研究进展及血脂控制现状下，临床降脂策略有哪些新变化？针对这些问题，北京大学人民医院陈红教授为我们带来了2012美国ACC年会血脂相关最新进展与理念。
中国血脂异常治疗现状堪忧，仍需强效降脂策略
2011年由北京大学人民医院胡大一教授发起、首都医科大学附属北京安贞医院周玉杰教授牵头，在全国19个城市84个医学中心进行了迄今规模最大的一项血脂横断面调查，中国高脂血症现状调研（Reality-China Survey）。2012年ACC最新发布调查数据显示，中国高脂血症患者57.4%属于高危及极高危人群，血脂达标率仅为20%和21%，男性达标率高于女性(36.7% vs. 28.4%，P<0.0001)， 40～60岁人群、非早发心血管病家族史人群达标率更低。虽然超过80%的患者合并血脂异常，但仅有不足40%的患者接受了调脂药物治疗，达标率差强人意，其中服用瑞舒伐他汀者LDL-C达标率最高(51.1%)。由此提示我们，治疗目标与临床实践之间存在着显著差距，尚需要更强化的治疗策略和更有效的治疗药物来缩小现存的差距，改善我国血脂异常治疗现状。
降脂治疗与动脉粥样硬化性疾病
LDL-C是动脉粥样硬化的启动因子，粥样斑块的形成，易损斑块的破裂，直接导致心脑血管事件的发生。YELLOW研究(Reduction in YELlow Plaque by Aggressive Lipid LOWering Therapy Trial)结果提示，短期强化降脂治疗可以降低冠状动脉斑块脂质成分（瑞舒伐他汀40 mg/d，6～8 周），这可能对稳定和/或逆转斑块有积极作用。SATURN研究及其亚组分析结果显示，瑞舒伐他汀逆转斑块进展的作用更强，且与其对LDL-C水平的更显著降低直接相关。结果显示，与阿托伐他汀治疗相比，瑞舒伐他汀治疗者的血脂变化值包括LDL-C（P<0.0001）、非HDL-C（P<0.0001）、载脂蛋白（Apo）B （P<0.028）下降更显著，而HDL-C （P=0.01）和ApoA-1（P<0.0001）水平升高更明显。瑞舒伐他汀治疗所产生的这种脂蛋白谱模式的变化使其对总粥样斑块体积（TAV）逆转的作用更大 （-6.4 mm3对 -4.4 mm3，P=0.01）。进一步分析显示， TAV逆转程度与LDL-C的相关性最大（表），其中，LDL-C与TAV变化相关系数r=0.11（P=0.0007）；非HDL-C，r=0.1（P=0.002）；Apo B，r=0.09（P=0.004）。
临床降脂策略的“变”与“不变”
随着血脂管理指南的演变，高危及极高危患者人群更为广泛、LDL-C目标值更为严格，降脂策略之“变”有目共睹，但“LDL-C为首要治疗靶标、他汀是降脂治疗的基石”的策略始终“不变”。 VOYAGER研究最新后续分析显示，接受瑞舒伐他汀组治疗的高危患者LDL-C达标率显著高于接受双倍剂量的阿托伐他汀组或辛伐他汀组(LDL-C目标值：<70mg/dL或自基线降幅>50%)。生命早期开始暴露在较低LDL-C环境下的孟德尔随机对照研究显示，降低LDL-C的临床获益不仅取决于LDL-C的降低幅度，还取决于开始治疗的时机。在中国严峻的血脂管理形势下如何提高达标率降低心血管风险？关注最新治疗目标，聚焦LDL-C，选择强效他汀，尽早启动治疗。
2012他汀安全性焦点话题
关于FDA他汀类药物美国说明书的更新解读
2012年2月28日，FDA对他汀类药物的美国说明书做了统一更新，引发了对他汀安全性的关注。台湾荣民总医院江晨恩教授、解放军总医院叶平教授据此做出了一致解读。
解放军总医院 叶平教授
台湾荣民总医院 江晨恩教授
1. FDA撤销他汀药物说明书中定期监测肝酶的要求。
解读：定期监测肝脏生化指标无法有效识别他汀引起的明显肝损伤，但中国作为肝病大国，肝脏安全性仍需关注，应尽量避免使用超大剂量的他汀。
2. FDA更新洛伐他汀说明书中药物间相互作用等内容。
解读：经CYP450 3A4介导的药物间相互作用是他汀严重不良反应的原因之一，考虑药物相互作用的潜在风险，可选用非CYP450 3A4代谢的他汀。瑞舒伐他汀不通过CYP450 3A4途径代谢。
3. FDA新增糖化血红蛋白和空腹血糖的信息。
解读：他汀治疗中出现的新发糖尿病是他汀的类效应，他汀对心血管事件的获益远大于其新增糖尿病风险。对于心血管病高危患者，无需改变现行的他汀类药物治疗推荐意见；对于心血管风险较低患者，采用他汀类药物治疗，则需警惕上述风险，对策是定期监测患者血糖，尤其是老年患者，不宜采用大剂量他汀治疗。（图1）
图1. 他汀对心血管事件的获益远大于其新增糖尿病风险（Lancet 2010; 375(9716):735-42）
4. FDA新增有关他汀认知方面的信息。
解读：PROSPER在老年人（70-82岁）中的研究未发现他汀对认知功能的不良影响（n=5804）（图2）；JUPITER研究中LDL-C<50 mg/dL人群未出现认知功能障碍；多位专家表明他汀与认知反应间的证据薄弱。因此他汀与认知障碍之间的关系还有待更多的RCT临床数据加以评估（图3）。
图2. PROSPER研究中他汀对认知功能的影响。研究在5804例70～82岁的老年人中进行，结果未发现他汀对认知功能的不良影响。（Trompet S， et al. J Neurol 2010; 257:85-90）
图3. JUPITER研究中他汀对认知功能的影响。JUPITER研究亚组分析结果表明，接受瑞舒伐他汀20 mg治疗后取得LDL-C<50 mg/dl的健康成人未出现认知功能障碍。
5. FDA没有对任何他汀的肾脏安全性作出调整。
解读：4D、AURORA、SHARP透析亚组 3项大型、随机、安慰剂对照的研究均显示他汀用于透析患者无心血管获益(图4)。《中华心血管病杂志》2011年第3期文章提示，对于试纸法测定出蛋白尿阳性的患者，需进行尿蛋白的定量分析，而没有必要立即停用/调整他汀剂量。eGFR是衡量肾功能的重要指标。ONTARGET研究显示蛋白尿的增加未必一定意味着eGFR的减少，而且蛋白尿的减少并不能作为改善肾功能的明确标记(图5)；ACCOMPLISH研究结果再次证明，即使能够改善蛋白尿，也并不代表可以改善肾功能(图6)；多项研究表明，瑞舒伐他汀与阿托伐他汀对GFR的影响相似。对CORONA、JUPITER及METEOR研究的回顾性分析认为，瑞舒伐他汀强效降低LDL-C的同时，并不会增加肾功能不全/肾衰竭患者的风险。
图4. 透析患者应用他汀对心血管的影响（1. Wanner C， et al. N Engl J Med 2005; 353(3):238-248. 2. Fellstrom BC， et al. N Engl J Med 2009; 360(14):1395-1407. 3. Baigent C， et al. Lancet 2011; 377(9784):2181-2192. ）
图5. ONTARGET研究：蛋白尿的增加未必一定意味着eGFR的减少，而且蛋白尿的减少并不能作为改善肾功能的明确标记（Mann JF， et al. Lancet 2008; 372(9638):547-553. ）
图6. ACCOMPLISH研究：即使能够改善蛋白尿，也并不代表可以改善肾功能（Bakris GL， et al. Lancet 2010; 375(9721):1173-1181.）
他汀与癌症风险
研究显示，他汀与癌症风险无相关性。
江晨恩教授视点：HPS最新数据和最新CTT荟萃分析（2012年1月公布）均表明，他汀类药物不增加癌症风险。（图7、图8）
图7. HPS研究显示：他汀与癌症风险无相关性（Lancet 2011; 378: 2013–20）
图8. CTT荟萃分析表明他汀不增加癌症风险（Lancet 2010; 376: 1670–81）
降LDL-C：抗动脉粥样硬化核心治疗策略
抗动脉粥样硬化：回归疾病治疗的核心本质
叶平教授从他汀的调脂作用展开，兼顾其他作用，抽丝剥茧，层层递进，最终回归抗动脉粥样硬化治疗的核心本质：降LDL-C。
叶教授指出，他汀的多效性是源自LDL-C的降低带来的多效性，还是独立于LDL-C的降低，目前尚未完全区分。他汀的作用机制是抑制HMG辅酶还原酶，从而降低LDL-C，并且抑制下游对炎症、氧化、内皮功能影响的一些产物。因此当前难以从临床角度做归因分析，现有的研究表明他汀作用主要来自LDL-C的降低。
从指南演变也提示我们以降LDL-C为核心的治疗策略不断得到巩固和加强：《中国成人血脂异常防治指南》、2008 ACC/ADA共同声明、2011年ESC/EAS欧洲血脂异常管理指南均以降低LDL-C作为首要目标或治疗靶标。
预防动脉粥样硬化性心脑血管事件，降低胆固醇(LDL-C)别无选择。ASTEROID研究和COSMOS研究均显示，瑞舒伐他汀可显著逆转斑块。而用IVUS评估的SATURN研究及其亚组分析则表明，“与具有保护性的血脂成分相比，致动脉粥样硬化性的血脂成分(LDL-C)与斑块体积变化更密切。这一发现让我们了解了瑞舒伐他汀组实现更佳斑块逆转的原因。”（Stephen J. Nicholls）
降LDL-C：抗动脉粥样硬化核心治疗策略
澳大利亚悉尼心脏研究中心主任Philip Barter教授
循证研究奠定了他汀在冠心病防治中的基石地位，澳大利亚悉尼心脏研究中心主任Philip Barter教授再次强调了抗动脉粥样硬化的核心治疗策略：降LDL-C。
主要他汀干预试验和他汀二级预防试验分析均显示，他汀降LDL-C治疗降低心血管事件风险。JUPITER试验中，瑞舒伐他汀20 mg使主要终点事件降低44%，全因死亡率下降20%，为他汀用于一级预防降LDL-C从而降低心血管事件提供了佐证。VOYAGER亚组分析显示，高危/极高危患者中瑞舒伐他汀20 mg强效降低血脂异常合并动脉粥样硬化疾病患者的LDL-C达50%，优于阿托伐他汀40 mg，与阿托伐他汀80 mg相当。SATURN研究中，瑞舒伐他汀40 mg对斑块体积的影响同样大于双倍剂量的阿托伐他汀。LDL-C的降幅与对主要血管事件的减少是成比例的。纳入了26项临床试验的CTT荟萃分析提示，LDL-C 每降低40mg/dl，主要血管事件减少22%。
优化降脂治疗方案
台湾荣民总医院江晨恩教授
北京大学第三医院 王贵松教授
山东大学齐鲁医院安丰双教授
台湾荣民总医院江晨恩教授、北京大学第三医院王贵松教授、山东大学齐鲁医院安丰双教授在专题演讲中，从流行病学资料、指南到循证研究，广征博引，细致入微，介绍了临床工作中如何优化选择降脂治疗方案。
积极合理的降脂治疗策略应遵循三原则：“早”，危险因素人群应及早干预；“强化”，高危人群应强化干预；“持续”，动脉粥样硬化需终生管理。
如前所述，REALITY-CHINA调研结果显示高危及高危人群达标率仅有20%和21%，需要更强化的治疗策略和更有效的治疗药物来提高达标率降低心血管风险。
不同的他汀类药物降低LDL-C的能力不同。REALITY-ASIA研究显示，他汀起始剂量的降脂效力是达标的独立预测因子。临床研究证实，部分他汀类药物需要提高剂量方能达标，而强效的瑞舒伐他汀初始治疗剂量即可达标。
优化降脂治疗方案，应选择初始剂量即能强效降脂，且能有效逆转斑块、降低心血管事件、安全、效价比高的他汀。瑞舒伐他汀无疑是很好的选择。
总之，数项研究和荟萃分析结果均表明，抗动脉粥样硬化治疗应回归疾病治疗的本质，继续以降脂治疗为核心，高度关注LDL-C；立足于药物的有效性和安全性，选择积极合理的降脂治疗策略：“早期”、“强效”、“持续”干预，应用初始剂量即能强效降脂、安全、高效价比的强效他汀，达到指南推荐的治疗目标，从而有效逆转动脉粥样硬化斑块，降低心血管事件。
后记
由中国医师协会主办的“脂”挥若定心血管疾病系列学术论坛，旨在为血脂领域临床医生搭建学习与交流的学术平台。为让更多的临床医生参与，本次系列活动运用网络视频转播技术，实现了主会场与多个分会场的互动，与会医生还可通过短信平台积极参与讨论。讨论时间虽然短暂，但意义深远。通过专家的回答，临床医生受益匪浅。现精选部分问题，希望对提高血脂管理诊疗理念、他汀类药物的规范应用有所裨益。
1. 目前关于抗动脉粥样硬化性疾病的治疗策略有诸多争议，您认为他汀稳定或逆转斑块的作用是来自于LDL-C的降低，还是来自他汀的多效性？
叶平教授：他汀的多效性是源自LDL-C的降低带来的多效性，还是独立于LDL-C的降低，目前尚未完全区分。他汀的作用机制是抑制HMG辅酶还原酶，从而降低LDL-C，并且抑制下游对炎症、氧化、内皮功能影响的一些产物。因此当前难以从临床角度做归因分析，现有的研究表明他汀作用主要来自LDL-C的降低。
江晨恩教授：降低LDL-C才是心血管获益的根本。临床医生更为关注心血管临床事件的减少，只要降低LDL-C、MI和死亡等风险就相应减少。
2. 使用强效他汀类药物使LDL-C达标后是否可以减量？停用或换用他汀类药物后，近期和远期的心血管事件是否会增加？
江晨恩教授：强效降脂不是指他汀类药物的剂量是多少，而是能否达到血脂异常管理指南根据不同危险分层所需推荐的LDL-C目标值。降脂达标后，应维持他汀类药物的剂量，特别是对那些高危和极高危的人群。
刘梅林教授：长期坚持服用他汀类药物获益增加，而停用他汀可导致心血管事件增加。因此，服用他汀类药物的患者不应在血脂达标后停用他汀。可根据患者危险分层确立的调脂目标和他汀的疗效调整剂量。目前，尚无更换他汀增加临床事件的可靠临床证据。
3. 他汀“肾脏安全性”备受关注，您如何看待他汀对蛋白尿和eGFR的影响？现在对比剂越来越多，包括CT、介入，对于对比剂/造影剂肾病的问题，有的研究说他汀可以减少造影剂肾病，请谈一下您的看法。
江晨恩教授：蛋白尿与eGFR的相关性尚无定论。之前的观念认为，蛋白尿越多，肾功能衰竭越严重，但是ONTARGET和 ACCOMPLISH研究结果均显示，降低蛋白尿并未带来肾功能的改善，甚至急性肾衰的发生率增加。PLANET I/II研究中，阿托伐他汀80 mg显著降低蛋白尿，但是其对eGFR的影响与瑞舒伐他汀组相似。目前尚无证据显示他汀既能减少蛋白尿，还可以保护肾功能。
临床上应更为关注eGFR，因为肾脏疾病分期的依据是eGFR而非蛋白尿。他汀的使用应基于eGFR水平：eGFR居于30～50ml/（min·1.73m2）者可用他汀类药物治疗；eGFR<30ml/（min·1.73m2）者，他汀应减量使用。
他汀的主要作用是减少动脉粥样硬化，治疗造影剂肾病的疗效尚未肯定。大规模的NEWTRYINFAC研究证实：阿托伐他汀治疗造影剂肾病没有明显疗效；现有研究显示，他汀治疗终末期肾病和终末期心衰均无效，因此用于治疗造影剂肾病仅仅是一个新的尝试。
安丰双教授：他汀类药物能否改善患者肾功能还没有明确结论。瑞舒伐他汀在URANUS，JUPITER，AURORA研究中分别收入了轻、中、重度CKD患者，结果显示瑞舒伐他汀对CKD 患者的eGFR无不良影响 。
对于肾功能受损的患者，应关注多种危险因素的控制，关注降压、调脂和降糖治疗，关注防线前移，早期使用他汀，并选用具有阳性证据的他汀类药物。
4. 2012年2月28日FDA撤销他汀药物说明书中定期监测肝酶的要求，认为常规定期肝酶监测在发现或预防严重肝损伤方面似乎无效，中国应该如何看待这个问题？
叶平教授：本次FDA撤销肝酶监测的要求，是基于美国国家脂质协会肝脏专家小组的建议。国家脂质协会肝脏专家小组认为，现在没有证据可以证明，对他汀治疗无症状的患者定期监测肝脏生化指标可以有效识别他汀可能引起的明显肝损伤。
但我们要注意这一改变只是代表监测手段的改变，并不代表肝酶监测重要度的降低。他汀高剂量下的肝脏安全性仍然是临床应用中不得不面对的问题，一项针对13项研究、共49，275例患者进行的荟萃分析显示，随着剂量翻倍，辛伐他汀、氟伐他汀和阿托伐他汀的肝损发生率出现了急剧的上升。中国作为肝病大国，肝脏的安全性仍需关注，应尽量避免使用超大剂量的他汀。
5. 临床怎么把握他汀类药物的早期使用时间？如果病人已患有糖尿病或处于糖尿病前期，那么是否该使用他汀类药物？
Philip Barter教授：开始他汀药物治疗的时机这一问题而言，我认为多早开始使用他汀类药物需根据患者的心血管疾病的风险来决定。患者有家族性高胆固醇血症和早发心血管病家族史，应在10岁之前即开始他汀类药物的治疗。
叶平教授：糖尿病患者使用他汀类药物的获益远大于风险已达成共识。2008年的荟萃分析和CARDS研究证明：糖尿病患者使用他汀类药物都可以带来明显的心血管获益。对于心血管病高危患者，无需改变现行的他汀类药物治疗推荐意见，但需注意血糖和糖化血红蛋白的监测；对于心血管风险较低患者，采用他汀类药物治疗，则需警惕上述风险，对策是定期监测患者血糖，尤其是老年患者，不宜采用大剂量他汀治疗。一旦治疗中出现血糖异常增高或HbA1c增高，可诊断为糖尿病，则应按照糖尿病的标准来进行血糖的调整，但不意味着这些病人可以不采用他汀治疗或者改变他汀类药物的治疗策略。
6. 如何认识他汀类药物对认知功能的影响？过去有研究报告，他汀类药物可以改善认知功能，减少老年性痴呆的发病率，其机制一为可以预防脑血管动脉粥样硬化。这些研究均为回顾性研究，请问您的看法？
叶平教授：他汀与认知功能障碍之间的关系还有待更多的RCT临床数据加以评估。因为FDA所关注的不是血管性的认知功能，而是健忘、记忆力减退等。而且他汀类药物对认知功能的影响，都是观察性研究和病例报道，缺乏RCT的证据。尽管如此，PROSPER在老年人（70～82岁）中的研究未发现他汀对认知功能的不良影响（n=5804）；JUPITER研究中LDL-C<50 mg/dL人群未出现认知功能障碍。此外，在一级预防的低危人群中使用他汀需权衡利弊、进行心血管风险的评估。
刘梅林教授：他汀类药物后认知功能的改变及精神症状不是普遍现象，但应引起关注。美国FDA提示他汀引起认知功能异常及精神症状常为一过性改变，多在停药后症状消失。对于临床使用，尤其使用大剂量他汀后出现认知功能障碍、精神改变的患者应注意是否与使用他汀相关。
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