肾素-血管紧张素系统（RAS）激活在心血管疾病的发生发展中扮演着十分重要的角色。过去的动物研究表明，较大剂量而不是小剂量ACEI类药物可保护靶器官、延缓疾病的进展。近年临床研究亦提示，较大剂量（保护剂量）ACEI类药物可发挥血压非依赖性效应，阻断组织RAS的不良作用，从而减少心血管事件的发生。最近著名学者Opie教授在其新版心脏病药物治疗（2009）中叙述的ACEI六大适应证之一，即是使用特殊剂量，以发挥心血管保护作用。现就保护剂量ACEI的心肾保护作用与用药安全性的研究进展作一简介。
ACEI靶器官保护的剂量依赖
实验与临床研究表明，ACEI长期应用可明显改善冠心病患者的内皮功能，逆转左心室肥厚，减少左心室容量，延缓心血管高危患者动脉粥样硬化的发展，降低心血管临床事件风险，且有证据提示这些效应存在剂量依赖性。
Ceconi C等的临床研究显示，培哚普利8 mg/d使用一年即可通过上调内皮型一氧化氮合酶活性，降低内皮凋亡率和血管紧张素II水平，并增加缓激肽水平，从而明显改善慢性冠心病患者的内皮功能。
2000年新英格兰杂志报道了HOPE研究，其中一个亚组将446例高危患者随机分配到安慰剂、雷米普利2.5 mg/d或10 mg/d三组并随访研究4年，结果左心室舒张末期容量，在安慰剂组增加4.2 ml，雷米普利2.5 mg组和10 mg组分别降低0.4 ml和5.9 ml；左心室收缩末期容量，在前两组分别增加5.3 ml和2.9 ml，而雷米普利10 mg组则降低1.9 ml，（P<0.05），此表明较大剂量即保护剂量ACEI能明显降低左心室容量（图1）。HOPE试验另一亚组采用B型超声评估受试者动脉粥样硬化进展情况，随访4.5年发现仅保护剂量ACEI（雷米普利10 mg/d）能明显延缓颈动脉内膜中层厚度进展速度（P<0.05）（图1）。
保护剂量ACEI的心脏保护证据
从CONSENSNS-I研究到ATLAS研究，再到HOPE研究和EUROPA研究，众多大型临床试验都验证了高于常规剂量ACEI的心脏获益。 ATLAS研究采用随机、双盲、对照研究设计，评估高剂量与低剂量ACEI治疗心力衰竭患者获益。该研究共入组3164例NYHA II-IV级心力衰竭患者，随机分为低剂量组赖诺普利2.5～5 mg/d或高剂量组赖诺普利32.5～35 mg/d，随访39～58月。高剂量ACEI降低心力衰竭患者死亡或住院风险12% (P=0.002)，降低因心力衰竭住院风险24%。HOPE研究是一个大型随机、双盲、对照研究，入选9541例心血管高危患者(即有冠状动脉疾病、卒中、周围血管病史，或糖尿病史伴有至少一个心血管病危险因素的患者)，随机接受雷米普利10 mg /d或安慰剂。平均随访4.5年。试验结果显示，与安慰剂相比，雷米普利组的主要终点(心肌梗死、脑卒中或心血管死亡)危险降低22% (P<0.001)。2003年发表在Lancet杂志的EUROPA研究结果亦显示，保护剂量的培哚普利（8 mg/d）可降低血压正常或血压偏高的慢性稳定性冠心病患者复合主要终点事件20%（P=0.003），主要终点：心血管死亡、非致死性心肌梗死或成功复苏的心脏停搏），从而再次证实了保护剂量ACEI的心脏保护作用。
保护剂量贝那普利的心脏和肾脏保护证据
Reicheck N等对125例年龄55岁的高血压合并左心室肥厚患者给予40 mg贝那普利/氨氯地平或40 mg贝那普利/氢氯噻嗪治疗52周，结果发现两组的LVMI与基线相比均有降低。
2008年发表的ACCOMPLISH研究是一个大型多中心、随机、双盲、对照试验，评价贝那普利分别联合氨氯地平和氢氯噻嗪对高危高血压 (年龄≥ 55岁； SBP≥160 mmHg 或目前接受降压治疗；有心血管疾病、肾病或靶器官损害的证据)患者心血管的保护效果。该研究共入选11 506例高危高血压患者，在试验的前两个月贝那普利被强制滴定到最大剂量40 mg/d。结果显示贝那普利40 mg/d联合氨氯地平使复合心血管事件和死亡相对风险降低20%。并且两种以贝那普利40 mg/d为基础的联合治疗，分别使得受试人群的血压控制率达到72%和75%，这是迄今为止高血压领域临床研究中血压控制率最高的一项研究（图2）。
我国侯凡凡主持的ESBARI研究探讨了较大剂量贝那普利（20 mg/d）对慢性肾功能不全患者的疗效与安全性。入选422例 血肌酐1.5~5.0 mg/dL，肌酐清除率20～70 ml/min/1.73m2， 无糖尿病患者，观察期为3.7年。结果显示，与安慰剂比较，贝那普利使蛋白尿水平下降52%（P<0.001），主要终点（肌酐倍增ESRD与死亡）发生风险降低43%（P=0.005）。表明保护剂量贝那普利可显著延缓肾病进展。
ROAD研究探讨了贝那普利的最佳抗蛋白尿剂量，共入选360例伴有明显蛋白尿（>1.0 g/24h）和慢性肾功能减退（Scr 1.5~5.0 mg/dL）的非糖尿病肾病患者，分别接受贝那普利常规剂量（10 mg/d）和保护剂量 (平均剂量20 mg/d)。主要终点为血肌酐倍增，ESRD或死亡。结果显示，与常规剂量相比，保护剂量贝那普利可显著降低主要复合终点51%（P=0.028， 图3）。且在血压控制相同的情况下，贝那普利保护剂量组蛋白尿减少程度和肾功能下降速率都优于常规剂量组，但两种剂量的不良事件发生率则相当。
并且结果还显示，最佳抗蛋白尿剂量43例（61%）为20 mg；11例（16%）为30 mg；3例(4%)为40 mg，另3例（4%）为>40 mg。确定了20 mg/d的贝那普利最佳抗蛋白剂量。
遵循个体化原则，安全使用保护剂量ACEI
对慢性稳定型冠心病患者使用较大剂量ACEI进行二级预防性治疗（HOPE、EUROPA）证实安全有效，对慢性肾功能不全患者开展的较大剂量贝那普利干预试验则是在坚持基础治疗（限钠、限钾、低蛋白摄入）条件下进行的。为最大程度减少蛋白尿，以延缓肾功能不全的进展与减少心血管事件，著名学者Hirsh建议可选用下述策略：1.将ACEI或ARB互换或联合应用；2.换用组织渗透力和亲和力强的ACEI（如贝那普利）；3.增加ACEI（或ARB）剂量，使之大于常规剂量；4.严格控制蛋白摄入；5.合用他汀类药。
小 结
ACEI是一类具有多效性作用的药物。它既可抑制循环RAS作用发挥降血压作用，在使用较大剂量时（尤其是对组织ACE亲和力强的ACEI，如贝那普利）更可抑制组织RAS的过度激活而发挥对心、肾血管的保护作用，20 mg/d的贝那普利被确认为最佳抗尿蛋白剂量。
将上述循证医学研究的发现与启示转化为临床实践将造福广大患者。
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