肥厚型心肌病（hypertrophic cardiomyopathy，HCM）是最常见的遗传性心肌病，其中梗阻性肥厚型心肌病（obstructive hypertrophic cardiomyopathy， oHCM），约占HCM的75%，且临床症状重，易引起恶性心律失常和心源性猝死。
HCM自然病史差异大，部分患者无明显临床症状，但也可导致胸闷、胸痛、呼吸 困难、反复晕厥、心房颤动、室性心动过速、心力衰竭甚至猝死等严重后果，是年轻人和运动员猝死的最常见原因。大量研究表明oHCM 是心源性猝死的重要因素。对1000余例HCM患者进行长期随访分析发现，梗阻患者与无梗阻患者相比，与HCM相关的死亡可能性显著增高，因此，oHCM的治疗显得尤为重要。
目前oHCM的主要治疗目标是缓解临床症状。然而治疗肥厚型心肌病的药物选择并非疾病特异性（包括β受体阻滞剂和非二氢吡啶类钙离子拮抗剂），且病人接受治疗往往不充分或者耐受性差。在临床上，普萘洛尔等β受体阻滞剂是治疗有症状的oHCM的一线药物，但却一直缺乏随机、双盲、安慰剂对照试验证据（图1）。
图1.HCM主要进展时间轴
近期，JACC发表了两项oHCM相关研究，TEMPO研究是在oHCM患者中评估美托洛尔疗效的随机对照研究，另一项EXPLORER-HCM研究则评估Mavacamten——首个选择性心肌肌球蛋白抑制剂，对有症状的oHCM患者心脏结构和功能的影响。老将与新秀二者表现分别如何？新药物能否为oHCM治疗带来新希望？且看下文。
TEMPO：美托洛尔对oHCM患者的疗效
TEMPO研究是一项双盲、安慰剂对照、随机交叉试验，2018年5月~2020年9月，共招募29名平均年龄60岁、NYHA分级Ⅱ~Ⅲ级的oHCM患者（图1）。研究者将患者随机分为两组，先后连续2周接受美托洛尔治疗或安慰剂治疗，先接受美托洛尔治疗的患者有15人，先接受安慰剂治疗的有14人。
图2.美托洛尔对oHCM患者的疗效
评估治疗效果的指标包括左室流出道压差（LVOTG）、NYHA分级、加拿大心血管学会（CCS）心绞痛分级、堪萨斯城心肌病调查问卷评分（KCCQ-OSS），以及心肺运动试验。
2周后，与安慰剂组相比，美托洛尔组患者的静息时LVOTG（25 mmHg vs 72 mmHg ；P = 0.007）、运动峰值时的LVOTG（28mm Hg vs 62 mmHg；P＜0.001）、运动后的LVOTG（45 mmHg vs 115 mmHg；P＜0.0001）均显著降低，劳力性呼吸困难、心绞痛等症状明显减轻，生活质量评分也有所提高，但运动能力、峰值摄氧量、NT-proBNP水平、心脏舒张功能没有改善。
研究结果显示，在该类患者中，与安慰剂相比，连续使用2周美托洛尔，可明显减轻左室流出道梗阻，缓解患者症状并改善生活质量，最大运动能力保持不变。
点 评
俄勒冈健康与科学大学肥厚型心肌病和淀粉样变中心的心脏病专家Ahmad Masri博士在一篇社论中指出，，TEMPO研究是β受体阻滞剂用于治疗oHCM半个世纪以来的首个全面的随机对照研究，为指导美托洛尔在oHCM新治疗时代中的应用提供了重要的数据支持。
然而，该研究中美托洛尔组患者的运动耐量、峰值耗氧量和NT-proBNP水平（相比之下，在后面提到的 EXPLORER-HCM 中 mavacamten 治疗 4 周内，NT-proBNP 降低了 65%）无明显改善，是否与2周治疗持续时间太短，以及美托洛尔无法改善心室重构有关？此外，虽然美托洛尔可降低LVOTG、改善血流动力学，但可能掩盖心脏持续的负性重构以及间质纤维化进展，这表现为oHCM患者的左室肥厚、舒张功能和NT-proBNP无明显改善。
值得注意的是，在该研究中1/3的患者被认为是对药物无应答，其LVOTG无明显下降。因此，Ahmad Masri博士认为该研究应延长随访时间，来观察美托洛尔对心室重构和舒张功能的影响，可能至少需要4~18周。
EXPLORER-HCM：Mavacamten对有症状的oHCM患者超声心动图特征的影响
2016年Science杂志首次提出MYK-461（Mavacamten化学名），2021年ACC年会公布了Mavacamten对有症状的oHCM患者健康益处的临床研究。近日，JACC公布的是EXPLORER-HCM 试验的超声心动图结果。（关于Mavacamtend的前世今生，可点击下方链接回顾）
EXPLORER-HCM研究纳入251例有症状的肥厚梗阻性心肌病患者，随机给予Mavacamten（123例）或安慰剂（128例）治疗。评估患者30周的连续超声心动图关键参数。
30周后，mavacamten组中82%的患者二尖瓣收缩期前向运动（SAM）完全缓解，而安慰剂组中仅34%（P＜0.0001）。与安慰剂相比，Mavacamten还改善了心脏舒张功能，包括左心房容积指数（LAVI）（P<0.0001）和E/E’（P<0.0001）。在接受Mavacamten治疗的患者中，静息、Valsalva和运动后LVOTG、LAVI和E/E'的改善与NT-proBNP水平下降相关（均P≤ 0.03）。LAVI的降低与峰值运动耗氧量的改善相关（P=0.04）。
Mavacamten显著改善左室舒张功能和SAM。LVOTG、LAVI和E/E'的改善与NT-proBNP水平下降相关。这些发现表明，Mavacamten改善了oHCM 病理生理学的重要标志物（图3）。
图3.Mavacamten的作用机制
点 评
Mavacamten组患者的心脏舒张功能得到了明显改善，具体表现为NT-proBNP水平下降以及左室肥厚改善。需要注意的是，该研究中75%的患者接受β受体阻滞剂治疗，17%应用钙通道阻滞剂。这使得 EXPLORER-HCM 成为在β受体阻滞剂和/或钙通道阻滞剂的背景下对Mavacamten与安慰剂进行的试验，而没有预先指定的剂量。舒张功能标志物的改善早在治疗第18周就已出现，而在安慰剂组并没有观察到。Mavacamten组中尤其病情较重的oHCM患者的心脏呈现正向重构。
Ahmad Masri认为，目前的证据支持Mavacamten用于接受β受体阻滞剂或钙通道阻滞剂治疗后仍有症状的oHCM患者，未来也许会成为一线治疗，但还需要进一步的证据。
小 结
HCM的药物治疗正在不断发展，新型药物直接针对疾病的分子病理生理学，给HCM药物治疗带来了新的希望。开展大规模、高质量的RCT是必要的，并有助于在不断扩大的治疗选择当中指导医生和患者。
参考文献：
[1]Randomized Trial of Metoprolol in Patients With Obstructive Hypertrophic Cardiomyopathy. J Am Coll Cardiol. 2021 Dec， 78 (25) 2505–2517
[2]Effect of Mavacamten on Echocardiographic Features in Symptomatic Patients With Obstructive Hypertrophic Cardiomyopathy. J Am Coll Cardiol. 2021 Dec， 78 (25) 2518–2532
[3]A New Dawn in HCM: Rise of the RCTs. J Am Coll Cardiol. 2021 Dec， 78 (25) 2533–2536
[4]刘丽文，李静，鲁孝楠，左蕾，周梦垚，徐博.梗阻性肥厚型心肌病的治疗新进展[J].中华医学超声杂志（电子版），2021，18(1):4-7.DOI:10.3877/cma.j.issn.1672-6448.2021.01.002.