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JACC两项新研究,老将新秀能否为梗阻性肥厚型心肌病带来曙光?
[2021/12/30 17:12:58]
 全文(共1页)
肥厚型心肌病(hypertrophic cardiomyopathy,HCM)是最常见的遗传性心肌病,其中梗阻性肥厚型心肌病(obstructive hypertrophic cardiomyopathy, oHCM),约占HCM的75%,且临床症状重,易引起恶性心律失常和心源性猝死。
 
HCM自然病史差异大,部分患者无明显临床症状,但也可导致胸闷、胸痛、呼吸 困难、反复晕厥、心房颤动、室性心动过速、心力衰竭甚至猝死等严重后果,是年轻人和运动员猝死的最常见原因。大量研究表明oHCM 是心源性猝死的重要因素。对1000余例HCM患者进行长期随访分析发现,梗阻患者与无梗阻患者相比,与HCM相关的死亡可能性显著增高,因此,oHCM的治疗显得尤为重要。
 
目前oHCM的主要治疗目标是缓解临床症状。然而治疗肥厚型心肌病的药物选择并非疾病特异性(包括β受体阻滞剂和非二氢吡啶类钙离子拮抗剂),且病人接受治疗往往不充分或者耐受性差。在临床上,普萘洛尔等β受体阻滞剂是治疗有症状的oHCM的一线药物,但却一直缺乏随机、双盲、安慰剂对照试验证据(图1)。
 
图1.HCM主要进展时间轴
 
近期,JACC发表了两项oHCM相关研究,TEMPO研究是在oHCM患者中评估美托洛尔疗效的随机对照研究,另一项EXPLORER-HCM研究则评估Mavacamten——首个选择性心肌肌球蛋白抑制剂,对有症状的oHCM患者心脏结构和功能的影响。老将与新秀二者表现分别如何?新药物能否为oHCM治疗带来新希望?且看下文。
 
TEMPO:美托洛尔对oHCM患者的疗效
 
TEMPO研究是一项双盲、安慰剂对照、随机交叉试验,2018年5月~2020年9月,共招募29名平均年龄60岁、NYHA分级Ⅱ~Ⅲ级的oHCM患者(图1)。研究者将患者随机分为两组,先后连续2周接受美托洛尔治疗或安慰剂治疗,先接受美托洛尔治疗的患者有15人,先接受安慰剂治疗的有14人。 
 
图2.美托洛尔对oHCM患者的疗效
 
评估治疗效果的指标包括左室流出道压差(LVOTG)、NYHA分级、加拿大心血管学会(CCS)心绞痛分级、堪萨斯城心肌病调查问卷评分(KCCQ-OSS),以及心肺运动试验。
 
2周后,与安慰剂组相比,美托洛尔组患者的静息时LVOTG(25 mmHg vs 72 mmHg ;P = 0.007)、运动峰值时的LVOTG(28mm Hg vs 62 mmHg;P<0.001)、运动后的LVOTG(45 mmHg vs 115 mmHg;P<0.0001)均显著降低,劳力性呼吸困难、心绞痛等症状明显减轻,生活质量评分也有所提高,但运动能力、峰值摄氧量、NT-proBNP水平、心脏舒张功能没有改善。
 
研究结果显示,在该类患者中,与安慰剂相比,连续使用2周美托洛尔,可明显减轻左室流出道梗阻,缓解患者症状并改善生活质量,最大运动能力保持不变。
 
点 评
 
俄勒冈健康与科学大学肥厚型心肌病和淀粉样变中心的心脏病专家Ahmad Masri博士在一篇社论中指出,,TEMPO研究是β受体阻滞剂用于治疗oHCM半个世纪以来的首个全面的随机对照研究,为指导美托洛尔在oHCM新治疗时代中的应用提供了重要的数据支持。
 
然而,该研究中美托洛尔组患者的运动耐量、峰值耗氧量和NT-proBNP水平(相比之下,在后面提到的 EXPLORER-HCM 中 mavacamten 治疗 4 周内,NT-proBNP 降低了 65%)无明显改善,是否与2周治疗持续时间太短,以及美托洛尔无法改善心室重构有关?此外,虽然美托洛尔可降低LVOTG、改善血流动力学,但可能掩盖心脏持续的负性重构以及间质纤维化进展,这表现为oHCM患者的左室肥厚、舒张功能和NT-proBNP无明显改善。
 
值得注意的是,在该研究中1/3的患者被认为是对药物无应答,其LVOTG无明显下降。因此,Ahmad Masri博士认为该研究应延长随访时间,来观察美托洛尔对心室重构和舒张功能的影响,可能至少需要4~18周。
 
EXPLORER-HCM:Mavacamten对有症状的oHCM患者超声心动图特征的影响
 
2016年Science杂志首次提出MYK-461(Mavacamten化学名),2021年ACC年会公布了Mavacamten对有症状的oHCM患者健康益处的临床研究。近日,JACC公布的是EXPLORER-HCM 试验的超声心动图结果。(关于Mavacamtend的前世今生,可点击下方链接回顾)
 
EXPLORER-HCM研究纳入251例有症状的肥厚梗阻性心肌病患者,随机给予Mavacamten(123例)或安慰剂(128例)治疗。评估患者30周的连续超声心动图关键参数。
 
30周后,mavacamten组中82%的患者二尖瓣收缩期前向运动(SAM)完全缓解,而安慰剂组中仅34%(P<0.0001)。与安慰剂相比,Mavacamten还改善了心脏舒张功能,包括左心房容积指数(LAVI)(P<0.0001)和E/E’(P<0.0001)。在接受Mavacamten治疗的患者中,静息、Valsalva和运动后LVOTG、LAVI和E/E'的改善与NT-proBNP水平下降相关(均P≤ 0.03)。LAVI的降低与峰值运动耗氧量的改善相关(P=0.04)。
 
Mavacamten显著改善左室舒张功能和SAM。LVOTG、LAVI和E/E'的改善与NT-proBNP水平下降相关。这些发现表明,Mavacamten改善了oHCM 病理生理学的重要标志物(图3)。
 
图3.Mavacamten的作用机制
 
点 评
 
Mavacamten组患者的心脏舒张功能得到了明显改善,具体表现为NT-proBNP水平下降以及左室肥厚改善。需要注意的是,该研究中75%的患者接受β受体阻滞剂治疗,17%应用钙通道阻滞剂。这使得 EXPLORER-HCM 成为在β受体阻滞剂和/或钙通道阻滞剂的背景下对Mavacamten与安慰剂进行的试验,而没有预先指定的剂量。舒张功能标志物的改善早在治疗第18周就已出现,而在安慰剂组并没有观察到。Mavacamten组中尤其病情较重的oHCM患者的心脏呈现正向重构。
 
Ahmad Masri认为,目前的证据支持Mavacamten用于接受β受体阻滞剂或钙通道阻滞剂治疗后仍有症状的oHCM患者,未来也许会成为一线治疗,但还需要进一步的证据。
 
小 结 
 
HCM的药物治疗正在不断发展,新型药物直接针对疾病的分子病理生理学,给HCM药物治疗带来了新的希望。开展大规模、高质量的RCT是必要的,并有助于在不断扩大的治疗选择当中指导医生和患者。
 
参考文献:
 
[1]Randomized Trial of Metoprolol in Patients With Obstructive Hypertrophic Cardiomyopathy. J Am Coll Cardiol. 2021 Dec, 78 (25) 2505–2517
 
[2]Effect of Mavacamten on Echocardiographic Features in Symptomatic Patients With Obstructive Hypertrophic Cardiomyopathy. J Am Coll Cardiol. 2021 Dec, 78 (25) 2518–2532
 
[3]A New Dawn in HCM: Rise of the RCTs. J Am Coll Cardiol. 2021 Dec, 78 (25) 2533–2536
 
[4]刘丽文,李静,鲁孝楠,左蕾,周梦垚,徐博.梗阻性肥厚型心肌病的治疗新进展[J].中华医学超声杂志(电子版),2021,18(1):4-7.DOI:10.3877/cma.j.issn.1672-6448.2021.01.002.




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