王拥军 首都医科大学附属北京天坛医院
一、降压治疗领域进展
1、CATIS试验
虽然降压治疗用于卒中一级预防和二级预防的获益已被证实，但对于急性缺血性卒中（AIS）患者的作用并不明确。中国AIS脑卒中降压试验（CATIS）旨在评估立即降压能否降低AIS患者14天或出院时的死亡和严重残疾，试验结果于今年2月份发表于JAMA。
CATIS是一项单盲、终点双盲的随机临床试验，于2009年8月～2013年5月纳入中国26家医院4071例AIS 48 h内未溶栓且收缩压（SBP）升高的患者。其中2038例被随机分配接受降压治疗（随机分配后24 h内，降压目标为SBP降低10%～25%，7天内<140/90 mm Hg，且住院期间维持该水平）。对照组患者（n=2033）住院期间不使用任何降压药物治疗。主要终点为14天或出院时的死亡和严重残疾（mRS评分≥3）。
结果显示，随机化后24 h内，降压治疗组和对照组的SBP降幅分别为12.7%和7.2%（前者从166.7 mm Hg降至144.7 mm Hg，后者从165.6 mm Hg降至152.9 mm Hg），两组之间有显著差异（P<0.001）。随机化后7天时，两组SBP分别为137.3 mm Hg和146.6 mm Hg（P<0.001）。两组之间14天或出院时的主要终点无差异（分别发生683例和681例事件，OR 1.0，95%CI：0.88～1.14，P=0.98）。另外，两组随机化后3个月时的死亡和严重残疾复合次要终点发生率也无差异（分别发生500例和502例事件，OR 0.99，95%CI：0.86～1.15，P=0.93）。可见，对于急性缺血性脑卒中患者，使用降压药物并不能降低14天或出院时的死亡和严重残疾。
2、INTERACT 2事后分析
高血压是急性卒中的预后因素，但血压变异性可能也可独立预测卒中预后，针对INTERACT 2事后分析血压变异性和急性脑出血预后的结果于今年4月发表于Lancet Neurology。
INTERACT2共纳入2839例自发性脑出血（ICH）成人患者，伴较高的SBP（150～220 mm Hg）且无早期强化降压治疗的明确适应证或禁忌证。将患者随机分配至强化治疗组（静脉使用降压药物治疗后，使SBP在1h内<140 mm Hg）或指南推荐治疗组（ICH发病后6 h内使目标SBP<180 mm Hg）。主要终点是90天时的死亡或重度残疾（mRS评分≥3），次要终点是90天时mRS评分的顺序转变。血压变异性测定标准为：24小时内（超急性期）5次检测和第2～7天（急性期）12次检测。使用logistic和比例概率回归模型评估血压变异性和预后之间的关系。血压变异性的主要指标是SBP的标准差（SD）。
研究中，超急性期有2645例（93.2%）患者，急性期2347例（82.7%）。在两治疗组中，超急性期（调整后最高五分位数OR 1.41，95%CI：1.05～1.90，P=0.0167）和急性期（调整后最高五分位数OR 1.57，95%CI：1.14～2017，P=0.0124）SBP的SD与主要预后均呈线性相关。对于预后，最强的预测因子是超急性期的最高SBP和急性期SBP的SD。对于次级终点，有相似相关性（超急性期：调整后最高五分位数OR 1.43，95%CI：1.14～1.80，P=0.0014；急性期：调整后最高五分位数OR 1.46，95%CI：1.13～1.88，P=0.0044）。
结论指出，SBP变异性可预测急性脑出血不良预后。平稳降压，尤其是避免SBP峰值，可以强化早期降低SBP至140 mm Hg的益处。
二、抗栓治疗领域进展
1、对于卒中伴主动脉弓斑块是使用氯吡格雷联合阿司匹林还是华法林
主动脉弓严重的动脉粥样硬化与血管事件复发的高风险有关，但最佳的抗栓策略仍不清楚。主动脉弓相关脑风险（ARCH）研究小组的这一研究于今年5月发表于Stroke。该研究是一项前瞻性、随机对照、开放、盲态评估终点（PROBE设计）试验，在缺血性卒中、短暂性脑缺血发作或周围动脉栓塞（仅有>4 mm的主动脉弓斑块而无其他明确血栓来源所致）的患者中，评估阿司匹林75 mg/d+氯吡格雷75 mg/d（A+C）治疗相较于华法林治疗（INR 2～3）的优越性。主要终点包括脑梗死、心肌梗死、周围动脉栓塞、血管性死亡或脑出血。随访时间为第1个月时和随机化后的每4个月时。
该试验在将349例患者随机化后8.25年时结束。平均随访3.4年时，A+C和华法林组的主要终点发生率分别为7.6%（13/172）和11.3%（20/177）（对数秩P=0.2），调整后风险比为0.76（95%CI：0.36～1.61，P=0.5），两组患者发生包括脑出血在内的主要出血分别有4例和6例；血管性死亡分别有0例和6例（3.4%）（对数秩P=0.013）。采用三分位数分析的治疗窗内时间（INR 2～3时间占67%）显示组间无差异。结论指出，因为研究缺乏效力，该试验不能得出结论，应视为一种假说。
2、房颤患者新型口服抗凝药（NOADs）和华法林的疗效和安全性比较
和华法林相比，4种NOADs益于房颤患者的卒中预防，但在亚组中，对于其有效性和安全性的平衡需更好的定义。Ruff CT等的这一研究于今年3月发表于Lancet，旨在评估关键亚组中NOADs的相对获益，以及对重要次级终点的作用。
搜索2009年1月1日～2013年11月19日Medline上收录的关于房颤患者随机接受NOADs或华法林且有有效性和安全性终点的3期、随机试验。荟萃分析RE-LY、ROCKET AF、ARISTOTLE和ENGAGE AF-TIMI 48试验共71 683例患者。主要终点是卒中和全身栓塞事件、缺血性卒中、出血性卒中、全因死亡、心肌梗死、大出血、脑出血和胃肠道出血。对每个终点统计相对风险（RR）和95%可行区间（CI）。亚组分析评估患者和试验特征是否影响预后。使用随机模型比较所有风险和检测异质性。
42 411例使用NOADs，29 272例使用华法林。与华法林相比，NOADs显著降低卒中或全身栓塞事件，高达19%（RR 0.81，95%CI：0.73～0.91；P<0.0001），主要由出血性卒中降低驱动（RR 0.49，95%CI：0.38～0.64；P<0.0001）。NOADs也显著降低全因死亡（RR 0.90，95%CI：0.85～0.95；P=0.0003）和脑出血（RR 0.48，95%CI：0.39～0.59；P<0.0001），但增加胃肠道出血（RR 1.25，95%CI：1.01～1.55；P=0.04）。在关键亚组中，卒中或全身栓塞事件并无异质性，但当基于中心的治疗窗内时间<66%时，与≥66%相比，NOADs所致大出血相对较低（交互P=0.022）。低剂量的NOADs显示出相似的减少卒中或全身栓塞事件疗效（RR 1.03，95%CI：0.84～1.27；P=0.74），出血更少（RR 0.65，95%CI：0.43～1.00；P=0.05），但缺血性卒中增加（RR 1.28，95%CI：1.02～1.60；P=0.045）。
研究者指出，该荟萃分析首次包括房颤卒中和全身栓塞事件的全部4项NOADs的3期临床试验。显示了NOADs有利的风险效益比，可显著降低卒中、脑出血、死亡，大出血与华法林相当，但胃肠道出血增加。这种相对有效性和安全性存在于广泛的患者群体。这一发现对于降低此类人群卒中风险方面，为临床医生提供了NOADs更全面的画面。
三、再灌注治疗领域进展
1、临床实践中rtPA治疗时间和卒中预后：医院质量改进数据的回顾性分析
Gumbinger C等的这一回顾性队列研究于今年5月发表于BMJ。研究旨在探讨日常临床实践中，缺血性卒中溶栓治疗的时间依赖的有效性。使用一项大规模、基于广泛人群的德国全国卒中注册中的数据。分析84 439例急性缺血性卒中数据，其中10 263（12%）例接受了溶栓治疗，74 176（88%）例未接受。主要终点是使用二元logistic回归分析的出院时mRS评分的对分评分（“有利预后”评分0或1，“不利预后”评分2～6）。根据卒中发生至治疗的时间，将接受重组组织型纤维蛋白酶原激活物（rtPA）治疗的患者分类。类似分析用于评估卒中rtPA使用和院内死亡的关系。使用顺序logistic回归分析（偏离分析）出院时共同主要终点的较低mRS评分概率。
结果显示，在调整患者特征、医院和治疗因素后，rtPA与更好预后相关，且呈时间依赖性。治疗量范围从4.5（首发1.5 h内，OR 2.49）到18.0（直至4.5 h，OR 1.26），但4.5 h内的死亡率无变化。4.5 h以上使用rtPA治疗的患者（包括失配策略），仅在对分分析时显示出有较好的预后（OR 1.25，95%CI：1.01～1.55），但死亡风险较高（OR 1.45，95%CI：1.08～1.92）。
结论认为，在日常临床实践中，溶栓治疗的疗效与随机对照试验及其汇总分析疗效相当；早期治疗有良好预后。并再次强调医院溶栓治疗时间的重要性，应缩短door-to-needle（DTN）时间和发病至治疗的时间。
2、在质量改进项目前后AIS患者tPA治疗的DTN时间
AIS患者静脉内使用tPA的获益具有时间依赖性，指南推荐的DTN时间为≤60 min。但调查显示，仅不足30%的美国患者能在此时间窗内得到治疗。目标：卒中（Target: Stroke）行动是一项国家质量改进计划，通过评估DTN时间和tPA的使用，以及发起这一行动后DTN时间≤60 min的患者组成，并探讨是否缩短DTN时间与临床预后改善有关，以改善AIS患者tPA治疗的DTN时间。Fonarow GC等将这一研究结果于今年4月发表于JAMA。
目标：卒中行动共评估10种缩短tPA使用DTN时间的策略。研究纳入1030 Get With The Guidelines-Stroke 参与医院中71 169例（52.8%）使用tPA治疗的AIS患者（2003年4月～2009年12月干预前期27 319例，2010年1月～2013年9月干预后期43 850例）。主要终点是使用tPA治疗的DTN<60 min的时间和院内调整风险后的死亡率、症状性脑出血、出院时步行状态和出院去向。
研究显示，干预前期和干预后期的中位DTN时间分别为77 min（四分位间距[IQR] 60～98 min）和67 min（IQR 51～87 min）（P<0.001），使用tPA治疗的DTN时间≤60 min比例从26.5%（(95%CI：26.0%～27.1%）增至41.3%（95%CI：40.8%～41.7%）（P<0.001），DTN时间≤60 min的年改善率从1.36%（95%CI：1.04%～1.67%）增至6.2%（95%CI：5.58%～6.78%）（P<0.001），院内全因死亡率显著降低（9.93% vs. 8.25%），36小时内症状性脑出血发生更少（5.68% vs. 4.68%），出院率更多（37.6% vs. 42.7%）。
可见，应用国家质量改进项目可在全国范围改进AIS使用tPA治疗的时效性，这种改进带来更少的院内死亡和脑出血，同时增加患者出院比例。
3、AIS急救车上实时溶栓的效果
对于AIS而言，溶栓时间对预后至关重要。Ebinger M等的这一研究于今年4月发表于JAMA。研究旨在探讨在专业救护过程中起始溶栓治疗能否减少时间耽搁。2011年5月1日～2013年1月31日，在德国柏林开展的院前急性神经学治疗和优化医疗护理卒中研究（PHANTOM-S）中，随机指定数周使用或不使用卒中急救移动（STEMO）。该研究纳入6182例成人患者（STEMO 周：44.3%男性，平均年龄73.9±15.0岁；对照周：45.2%男性，平均年龄74.3±14.9岁），进行卒中调度。干预措施包括一辆配有CT扫描仪、检验室、远程医疗连接的急救车（STEMO）、调度水平的卒中识别流程和院前卒中团队。患者一经确诊且无禁忌证，在被送达医院前即刻溶栓治疗。主要终点是报警至溶栓时间，次要终点包括溶栓率、溶栓治疗后继发性脑出血及7天死亡率。
在接受全服务区卒中调度的所有患者中，评估和比较采取下列措施后至治疗缩短的时间：STEMO周（3213例）与对照周（2969例）相比，可获得和调度STEMO周（1804例）与对照周（2969例）相比。与对照周（76.3 min，95%CI：73.2～79.3 min）溶栓相比，STEMO周（61.4 min，95%CI：58.7～64.0 min）报警至治疗时间缩短15 min（P<0.001）。在调度STEMO周中，报警至治疗平均时间（51.8 min，95%CI：49.0～54.6）较对照周缩短25 min（95%CI：20～29 min，P<0.001）。STEMO周AIS溶栓率为29%（310/1070），STEMO周调度后为33%（200/614），而对照周为21%（220/1041）。调度STEMO未使脑出血（调度STEMO为7/200例，常规治疗为22/323例，调整OR 0.42，95%CI：0.18～1.03，P=0.06）或7天死亡（9/199例vs. 15/323例，调整OR 0.76，95%CI：0.31～1.82，P=0.53）风险增加。
结论指出，与常规治疗相比，应用基于救护车的溶栓缩短了至治疗时间，未增加不良事件，需开展进一步研究评估对临床预后的影响。
四、尿酸治疗领域进展
在实验性卒中模型中，尿酸显示为是一种具有神经保护作用的抗氧化剂。Chamorro A等的急性卒中患者尿酸治疗的安全性和有效性（URICO-ICTUS）研究结果于今年5月发表于Lancet Neurology。该研究评估尿酸治疗能否改善AIS患者90天时的功能预后。
URICO-ICTUS研究是一项在10个西班牙卒中中心开展的关于阿替谱酶联合尿酸治疗AIS的随机、双盲、安慰剂对照2b/3期临床试验。于2011年6月1日～2013年4月30日共纳入411例AIS患者。评估发病4.5 h内接受阿替普酶静脉溶栓联合1000 mg尿酸，或阿替普酶联合安慰剂治疗90天后预后良好的患者比例，以及两种治疗的不良反应情况。
结果显示，阿替普酶联合尿酸组和阿替普酶联合安慰剂组90天时预后良好患者例数分别为83（39%）例和66（33%）例。两组之间在患者死亡率、症状性脑出血发生率及其他药物相关不良反应方面无统计学差异。结论认为，对于溶栓治疗的患者，与安慰剂相比，加用尿酸治疗不增加任何比例良好预后可能，但也不会带来任何安全性方面的担忧。