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[TISC2014]王拥军:新机遇、新挑战——2014卒中领域年中盘点
[2014/7/2 16:21:09]
 全文(共1页)

  王拥军  首都医科大学附属北京天坛医院

  一、降压治疗领域进展

  1、CATIS试验

  虽然降压治疗用于卒中一级预防和二级预防的获益已被证实,但对于急性缺血性卒中(AIS)患者的作用并不明确。中国AIS脑卒中降压试验(CATIS)旨在评估立即降压能否降低AIS患者14天或出院时的死亡和严重残疾,试验结果于今年2月份发表于JAMA

  CATIS是一项单盲、终点双盲的随机临床试验,于2009年8月~2013年5月纳入中国26家医院4071例AIS 48 h内未溶栓且收缩压(SBP)升高的患者。其中2038例被随机分配接受降压治疗(随机分配后24 h内,降压目标为SBP降低10%~25%,7天内<140/90 mm Hg,且住院期间维持该水平)。对照组患者(n=2033)住院期间不使用任何降压药物治疗。主要终点为14天或出院时的死亡和严重残疾(mRS评分≥3)。

  结果显示,随机化后24 h内,降压治疗组和对照组的SBP降幅分别为12.7%和7.2%(前者从166.7 mm Hg降至144.7 mm Hg,后者从165.6 mm Hg降至152.9 mm Hg),两组之间有显著差异(P<0.001)。随机化后7天时,两组SBP分别为137.3 mm Hg和146.6 mm Hg(P<0.001)。两组之间14天或出院时的主要终点无差异(分别发生683例和681例事件,OR 1.0,95%CI:0.88~1.14,P=0.98)。另外,两组随机化后3个月时的死亡和严重残疾复合次要终点发生率也无差异(分别发生500例和502例事件,OR 0.99,95%CI:0.86~1.15,P=0.93)。可见,对于急性缺血性脑卒中患者,使用降压药物并不能降低14天或出院时的死亡和严重残疾。

  2、INTERACT 2事后分析

  高血压是急性卒中的预后因素,但血压变异性可能也可独立预测卒中预后,针对INTERACT 2事后分析血压变异性和急性脑出血预后的结果于今年4月发表于Lancet Neurology

  INTERACT2共纳入2839例自发性脑出血(ICH)成人患者,伴较高的SBP(150~220 mm Hg)且无早期强化降压治疗的明确适应证或禁忌证。将患者随机分配至强化治疗组(静脉使用降压药物治疗后,使SBP在1h内<140 mm Hg)或指南推荐治疗组(ICH发病后6 h内使目标SBP<180 mm Hg)。主要终点是90天时的死亡或重度残疾(mRS评分≥3),次要终点是90天时mRS评分的顺序转变。血压变异性测定标准为:24小时内(超急性期)5次检测和第2~7天(急性期)12次检测。使用logistic和比例概率回归模型评估血压变异性和预后之间的关系。血压变异性的主要指标是SBP的标准差(SD)。

  研究中,超急性期有2645例(93.2%)患者,急性期2347例(82.7%)。在两治疗组中,超急性期(调整后最高五分位数OR 1.41,95%CI:1.05~1.90,P=0.0167)和急性期(调整后最高五分位数OR 1.57,95%CI:1.14~2017,P=0.0124)SBP的SD与主要预后均呈线性相关。对于预后,最强的预测因子是超急性期的最高SBP和急性期SBP的SD。对于次级终点,有相似相关性(超急性期:调整后最高五分位数OR 1.43,95%CI:1.14~1.80,P=0.0014;急性期:调整后最高五分位数OR 1.46,95%CI:1.13~1.88,P=0.0044)。

  结论指出,SBP变异性可预测急性脑出血不良预后。平稳降压,尤其是避免SBP峰值,可以强化早期降低SBP至140 mm Hg的益处。

  二、抗栓治疗领域进展

  1、对于卒中伴主动脉弓斑块是使用氯吡格雷联合阿司匹林还是华法林

  主动脉弓严重的动脉粥样硬化与血管事件复发的高风险有关,但最佳的抗栓策略仍不清楚。主动脉弓相关脑风险(ARCH)研究小组的这一研究于今年5月发表于Stroke。该研究是一项前瞻性、随机对照、开放、盲态评估终点(PROBE设计)试验,在缺血性卒中、短暂性脑缺血发作或周围动脉栓塞(仅有>4 mm的主动脉弓斑块而无其他明确血栓来源所致)的患者中,评估阿司匹林75 mg/d+氯吡格雷75 mg/d(A+C)治疗相较于华法林治疗(INR 2~3)的优越性。主要终点包括脑梗死、心肌梗死、周围动脉栓塞、血管性死亡或脑出血。随访时间为第1个月时和随机化后的每4个月时。

  该试验在将349例患者随机化后8.25年时结束。平均随访3.4年时,A+C和华法林组的主要终点发生率分别为7.6%(13/172)和11.3%(20/177)(对数秩P=0.2),调整后风险比为0.76(95%CI:0.36~1.61,P=0.5),两组患者发生包括脑出血在内的主要出血分别有4例和6例;血管性死亡分别有0例和6例(3.4%)(对数秩P=0.013)。采用三分位数分析的治疗窗内时间(INR 2~3时间占67%)显示组间无差异。结论指出,因为研究缺乏效力,该试验不能得出结论,应视为一种假说。

  2、房颤患者新型口服抗凝药(NOADs)和华法林的疗效和安全性比较

  和华法林相比,4种NOADs益于房颤患者的卒中预防,但在亚组中,对于其有效性和安全性的平衡需更好的定义。Ruff CT等的这一研究于今年3月发表于Lancet,旨在评估关键亚组中NOADs的相对获益,以及对重要次级终点的作用。

  搜索2009年1月1日~2013年11月19日Medline上收录的关于房颤患者随机接受NOADs或华法林且有有效性和安全性终点的3期、随机试验。荟萃分析RE-LY、ROCKET AF、ARISTOTLE和ENGAGE AF-TIMI 48试验共71 683例患者。主要终点是卒中和全身栓塞事件、缺血性卒中、出血性卒中、全因死亡、心肌梗死、大出血、脑出血和胃肠道出血。对每个终点统计相对风险(RR)和95%可行区间(CI)。亚组分析评估患者和试验特征是否影响预后。使用随机模型比较所有风险和检测异质性。

  42 411例使用NOADs,29 272例使用华法林。与华法林相比,NOADs显著降低卒中或全身栓塞事件,高达19%(RR 0.81,95%CI:0.73~0.91;P<0.0001),主要由出血性卒中降低驱动(RR 0.49,95%CI:0.38~0.64;P<0.0001)。NOADs也显著降低全因死亡(RR 0.90,95%CI:0.85~0.95;P=0.0003)和脑出血(RR 0.48,95%CI:0.39~0.59;P<0.0001),但增加胃肠道出血(RR 1.25,95%CI:1.01~1.55;P=0.04)。在关键亚组中,卒中或全身栓塞事件并无异质性,但当基于中心的治疗窗内时间<66%时,与≥66%相比,NOADs所致大出血相对较低(交互P=0.022)。低剂量的NOADs显示出相似的减少卒中或全身栓塞事件疗效(RR 1.03,95%CI:0.84~1.27;P=0.74),出血更少(RR 0.65,95%CI:0.43~1.00;P=0.05),但缺血性卒中增加(RR 1.28,95%CI:1.02~1.60;P=0.045)。

  研究者指出,该荟萃分析首次包括房颤卒中和全身栓塞事件的全部4项NOADs的3期临床试验。显示了NOADs有利的风险效益比,可显著降低卒中、脑出血、死亡,大出血与华法林相当,但胃肠道出血增加。这种相对有效性和安全性存在于广泛的患者群体。这一发现对于降低此类人群卒中风险方面,为临床医生提供了NOADs更全面的画面。

  三、再灌注治疗领域进展

  1、临床实践中rtPA治疗时间和卒中预后:医院质量改进数据的回顾性分析

  Gumbinger C等的这一回顾性队列研究于今年5月发表于BMJ。研究旨在探讨日常临床实践中,缺血性卒中溶栓治疗的时间依赖的有效性。使用一项大规模、基于广泛人群的德国全国卒中注册中的数据。分析84 439例急性缺血性卒中数据,其中10 263(12%)例接受了溶栓治疗,74 176(88%)例未接受。主要终点是使用二元logistic回归分析的出院时mRS评分的对分评分(“有利预后”评分0或1,“不利预后”评分2~6)。根据卒中发生至治疗的时间,将接受重组组织型纤维蛋白酶原激活物(rtPA)治疗的患者分类。类似分析用于评估卒中rtPA使用和院内死亡的关系。使用顺序logistic回归分析(偏离分析)出院时共同主要终点的较低mRS评分概率。

   结果显示,在调整患者特征、医院和治疗因素后,rtPA与更好预后相关,且呈时间依赖性。治疗量范围从4.5(首发1.5 h内,OR 2.49)到18.0(直至4.5 h,OR 1.26),但4.5 h内的死亡率无变化。4.5 h以上使用rtPA治疗的患者(包括失配策略),仅在对分分析时显示出有较好的预后(OR 1.25,95%CI:1.01~1.55),但死亡风险较高(OR 1.45,95%CI:1.08~1.92)。

  结论认为,在日常临床实践中,溶栓治疗的疗效与随机对照试验及其汇总分析疗效相当;早期治疗有良好预后。并再次强调医院溶栓治疗时间的重要性,应缩短door-to-needle(DTN)时间和发病至治疗的时间。

  2、在质量改进项目前后AIS患者tPA治疗的DTN时间

  AIS患者静脉内使用tPA的获益具有时间依赖性,指南推荐的DTN时间为≤60 min。但调查显示,仅不足30%的美国患者能在此时间窗内得到治疗。目标:卒中(Target: Stroke)行动是一项国家质量改进计划,通过评估DTN时间和tPA的使用,以及发起这一行动后DTN时间≤60 min的患者组成,并探讨是否缩短DTN时间与临床预后改善有关,以改善AIS患者tPA治疗的DTN时间。Fonarow GC等将这一研究结果于今年4月发表于JAMA

  目标:卒中行动共评估10种缩短tPA使用DTN时间的策略。研究纳入1030 Get With The Guidelines-Stroke 参与医院中71 169例(52.8%)使用tPA治疗的AIS患者(2003年4月~2009年12月干预前期27 319例,2010年1月~2013年9月干预后期43 850例)。主要终点是使用tPA治疗的DTN<60 min的时间和院内调整风险后的死亡率、症状性脑出血、出院时步行状态和出院去向。

  研究显示,干预前期和干预后期的中位DTN时间分别为77 min(四分位间距[IQR] 60~98 min)和67 min(IQR 51~87 min)(P<0.001),使用tPA治疗的DTN时间≤60 min比例从26.5%((95%CI:26.0%~27.1%)增至41.3%(95%CI:40.8%~41.7%)(P<0.001),DTN时间≤60 min的年改善率从1.36%(95%CI:1.04%~1.67%)增至6.2%(95%CI:5.58%~6.78%)(P<0.001),院内全因死亡率显著降低(9.93% vs. 8.25%),36小时内症状性脑出血发生更少(5.68% vs. 4.68%),出院率更多(37.6% vs. 42.7%)。

  可见,应用国家质量改进项目可在全国范围改进AIS使用tPA治疗的时效性,这种改进带来更少的院内死亡和脑出血,同时增加患者出院比例。

  3、AIS急救车上实时溶栓的效果

  对于AIS而言,溶栓时间对预后至关重要。Ebinger M等的这一研究于今年4月发表于JAMA。研究旨在探讨在专业救护过程中起始溶栓治疗能否减少时间耽搁。2011年5月1日~2013年1月31日,在德国柏林开展的院前急性神经学治疗和优化医疗护理卒中研究(PHANTOM-S)中,随机指定数周使用或不使用卒中急救移动(STEMO)。该研究纳入6182例成人患者(STEMO 周:44.3%男性,平均年龄73.9±15.0岁;对照周:45.2%男性,平均年龄74.3±14.9岁),进行卒中调度。干预措施包括一辆配有CT扫描仪、检验室、远程医疗连接的急救车(STEMO)、调度水平的卒中识别流程和院前卒中团队。患者一经确诊且无禁忌证,在被送达医院前即刻溶栓治疗。主要终点是报警至溶栓时间,次要终点包括溶栓率、溶栓治疗后继发性脑出血及7天死亡率。

  在接受全服务区卒中调度的所有患者中,评估和比较采取下列措施后至治疗缩短的时间:STEMO周(3213例)与对照周(2969例)相比,可获得和调度STEMO周(1804例)与对照周(2969例)相比。与对照周(76.3 min,95%CI:73.2~79.3 min)溶栓相比,STEMO周(61.4 min,95%CI:58.7~64.0 min)报警至治疗时间缩短15 min(P<0.001)。在调度STEMO周中,报警至治疗平均时间(51.8 min,95%CI:49.0~54.6)较对照周缩短25 min(95%CI:20~29 min,P<0.001)。STEMO周AIS溶栓率为29%(310/1070),STEMO周调度后为33%(200/614),而对照周为21%(220/1041)。调度STEMO未使脑出血(调度STEMO为7/200例,常规治疗为22/323例,调整OR 0.42,95%CI:0.18~1.03,P=0.06)或7天死亡(9/199例vs. 15/323例,调整OR 0.76,95%CI:0.31~1.82,P=0.53)风险增加。

  结论指出,与常规治疗相比,应用基于救护车的溶栓缩短了至治疗时间,未增加不良事件,需开展进一步研究评估对临床预后的影响。

  四、尿酸治疗领域进展

  在实验性卒中模型中,尿酸显示为是一种具有神经保护作用的抗氧化剂。Chamorro A等的急性卒中患者尿酸治疗的安全性和有效性(URICO-ICTUS)研究结果于今年5月发表于Lancet Neurology。该研究评估尿酸治疗能否改善AIS患者90天时的功能预后。

  URICO-ICTUS研究是一项在10个西班牙卒中中心开展的关于阿替谱酶联合尿酸治疗AIS的随机、双盲、安慰剂对照2b/3期临床试验。于2011年6月1日~2013年4月30日共纳入411例AIS患者。评估发病4.5 h内接受阿替普酶静脉溶栓联合1000 mg尿酸,或阿替普酶联合安慰剂治疗90天后预后良好的患者比例,以及两种治疗的不良反应情况。

  结果显示,阿替普酶联合尿酸组和阿替普酶联合安慰剂组90天时预后良好患者例数分别为83(39%)例和66(33%)例。两组之间在患者死亡率、症状性脑出血发生率及其他药物相关不良反应方面无统计学差异。结论认为,对于溶栓治疗的患者,与安慰剂相比,加用尿酸治疗不增加任何比例良好预后可能,但也不会带来任何安全性方面的担忧。





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