陆国平教授 上海交通大学医学院附属瑞金医院
2013年11月12日，美国心脏病学会（ACC）和美国心脏协会（AHA）联合公布了“降低成人动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）的胆固醇治疗指南”（以下简称“新指南”）。与既往血脂管理指南相比，新指南变化巨大。
新指南的重要改变：
1. 对胆固醇治疗的推荐直指ASCVD事件（包括冠心病、卒中和动脉粥样硬化性外周动脉疾病）的降低，不再对血脂代谢紊乱进行面面俱到的介绍。
2. 启动他汀不再依赖基线LDL-C水平，而是基于循证证据明确了4类他汀获益人群，这4类人群要直接启动他汀治疗：
（1）临床存在ASCVD者；
（2）原发性LDL-C升高≥190 mg/dL者；
（3）无ASCVD的糖尿病，年龄40～75岁之间，LDL-C 70～189 mg/dL之间者；
（4）无ASCVD或糖尿病，年龄40～75岁之间，LDL-C 70～189 mg/dL之间，10年ASCVD风险≥7.5者。
3. 推荐使用合适强度他汀疗法，无LDL-C或非HDL-C的治疗目标值：
（1）4类他汀获益人群推荐使用高、中强度他汀疗法；
（2）强调他汀治疗目标是降低ASCVD事件。
4. 明确定义了不同他汀的治疗强度
5．强调他汀单药治疗对降低ASCVD事件的重要意义，没有证据支持他汀治疗同时常规加用非他汀类降脂药（如依折麦布），或他汀治疗不耐受者使用非他汀类降脂药能进一步降低ASCVD事件 ，因此未对非他汀药物进行常规推荐。
6．关注一级预防的总体风险评估，建议使用汇总队列方程（Pooled Cohort Equations）评估10年ASCVD风险，而非仅仅评估冠心病风险。
新指南为何进行如此巨大的改变？
1. 改变，为了更好地践行循证医学精神
指南取消启动他汀治疗的基线LDL-C水平和治疗靶目标，是严格按照“高质量”循证证据中设计的治疗干预而推荐。所谓“高质量”循证证据仅限于评估ASCVD临床预后的RCTs、系统性回顾或荟萃分析，而那些观察性研究、随访时间＜18个月或12个月的非临床预后终点研究被排除在外。专家组从2008年开始对胆固醇管理的“高质量”循证证据进行回顾，历时5年，最终形成了降低成人ASCVD的胆固醇治疗报告。专家组发现，这些循证均是评估固定剂量他汀 vs. 安慰剂或未治疗；或更高强度固定剂量 vs. 中等强度固定剂量他汀，或他汀加用其他非他汀 vs. 单独他汀治疗的研究，没有临床试验设计是对滴定至特定LDL-C或非HDL-C目标的评估。同时，专家组发现在LDL-C达标后，使用非他汀药物进一步降低非HDL-C，未能进一步降低ASCVD事件。基于这些“高质量”循证证据，新指南对胆固醇管理提出了全新的推荐。
阿托伐他汀提供了最丰富的RCT证据
2. 改变，为了“降低ASCVD事件”的最终治疗目标
以前的指南试图解释LDL-C究竟降到多少才是合适的，新指南开宗明义：“ACC、AHA的职责就是通过专业教育、科研和制定指南，建立标准和策略，来预防心血管事件、改进疾病管理水平，最终提升患者管理和心血管健康。”因此，新指南基于现有“最高质量”证据，解决“谁”应该得到“何种强度”的“何种治疗”才能达到降低ASCVD事件的最终目标，而不是纠结在LDL-C或非HDL-C治疗靶标。
这不是对降胆固醇治疗的否定，相反，新指南通过改变胆固醇管理模式，使胆固醇管理变得更加简单和易于操作，保证更多高风险人群得到更强化的降胆固醇治疗，最终实现更多降低ASCVD事件的治疗目标。
3. 改变，为了帮助临床走出LDL-C治疗达标的误区
虽然很多医生使用LDL-C靶标，但使用LDL-C靶标存在诸多临床误区。
首先，使用LDL-C靶标可能会导致基于证据的他汀治疗不充分。因为已达到治疗目标，可能会使用不理想的他汀剂量。比如糖尿病患者的LDL-C水平常常较低，因此，用“靶标”指导治疗常常导致使用较低剂量的他汀，而糖尿病患者是ASCVD的高风险人群，证据显示，高强度他汀治疗可更多降低这类患者的ASCVD事件。
其次，使用LDL-C靶标可能会导致过度使用非他汀类药物。比如对于冠心病患者，依据以往指南，LDL-C靶标应＜70 mg/dl，使用最高强化剂量的他汀或许仅使LDL-C降至78 mg/dl，为了达标，可能会加用其他非他汀类药物如依折麦布，而现有证据未提示使用非他汀类药物进一步降低LDL-C能带来额外获益。同样对于糖尿病患者，常常加用非他汀类药物以解决低HDL-C或高TG问题，而这些药物同样缺乏ASCVD事件降低的RCT证据。
“高质量”循证证据清楚地显示，在那些他汀治疗获益人群，ASCVD事件的降低是通过使用最大耐受强度的他汀治疗而获得的。因此，超越LDL-C靶标，给予合适强度的他汀应受到重视。
新指南之我见
以上对“新指南”的解读是建立在“新指南”全文的基调上的，或者说是新指南撰写者的观点。是求真也是创新。我的不同之见如下：
关于他汀的获益：
（1）4类他汀获益人群是指其ASCVD事件的降低。为什么？这是因为他汀不同幅度地降低了这4类人群的血胆固醇水平。没有他汀的降血胆固醇的作用，何来ASCVD事件的降低！降胆固醇是“硬道理”。
（2）因为随着血胆固醇水平的升高，ASCVD事件发生率随之升高。
关于LDL-C目标值：
（1）既然他汀是通过降低血胆固醇实现其降低ASCVD事件的，那就应该有一评价指标，LDL-C降低的百分数或LDL-C降到了哪个数值，或哪个数值时ASCVD事件降低更多，即LDL-C目标值。
（2）“新指南”摈弃LDL-C目标值的理由是“这些循证均是评估固定剂量他汀vs安慰剂或未治疗；或高强度固定剂量 vs. 中等强度固定剂量，没有临床试验设计是对滴定至特定LDL-C或非HDL-C目标评估”的。这似乎有道理，但高强度固定剂量他汀降低血LDL-C的作用势必较中等强度固定剂量他汀（对同一治疗人群）有更低的LDL-C值，或更大幅度的降低LDL-C水平的作用。在更低的LDL-C值，或更大幅度的降低LDL-C水平时，其ASCVD事件有更多的降低，那该更低的LDL-C值为什么就不能是LDL-C目标值呢？还有，随机、双盲、对照的大规模临床试验是不能进行“滴定至特定LDL-C目标评估”的。如是，那就不是双盲了。
（3）“新指南”对他汀降低4类人群ASCVD事件的的降血胆固醇的疗效还是有评价指标的，只不过预设置了三种他汀疗法强度。高强度他汀疗法：使用的他汀和剂量/天可降低LDL-C大于或等于50%，中等强度他汀疗法：使用的他汀和剂量/天可降低LDL-C 30%～49%，低强度他汀疗法：使用的他汀和剂量/天可降低LDL-C小于30% 也就是说，如是已有ASCVD的患者，其LDL-C的降低幅度要大于或等于50%。这不就是是他汀降低胆固醇疗效的评价指标吗？换句话说，他汀治疗已有ASCVD患者的疗效是其LDL-C的降低幅度要大于或等于50%，从而降低ASCVD复发事件。
（4）既然ASCVD患者LDL-C的降低幅度要大于或等于50%，那是否有这样的临床研究设计“是针对滴定至特定LDL-C降低幅度评估”的呢？也就是说，治疗组的每位患者LDL-C的降低幅度均要大于或等于50%，对照组的每位患者LDL-C的降低幅度均要在小于30%，或小于40%，或小于50%？回答是：没有，也不可能有。
“新指南”实施的可行性
（1）似乎“简单、易行”。“三种强度他汀疗法”，其实是“高、中等强度他汀疗法”，对号“四种人群”。这确实来自高质量循证证据。
（2）但循证证据是要指导临床实践，而不是“重复昨天的故事”。比如对于稳定的冠心病患者，其LDL-C的均数是188 mg/dl， 150 mg/dl， 139 mg/dl， 121 mg/dl， 应用他汀后其LDL-C均数分别降至122 mg/dl， 115 mg/dl， 98 mg/dl， 80mg/dl和77mg/dl， 其ASCVD复发事件率的绝对数和相对百分数均有显著降低。这表明：①在一定的LDL-C水平范围内，只要应用他汀降低LDL-C，就可降低稳定冠心病患者ASCVD复发事件；②稳定冠心病患者ASCVD复发事件的降低与其LDL-C水平的降低相关联；③在LDL-C均数77 mg/dl时，稳定冠心病患者ASCVD复发事件率绝对数最低。如果有一患者的基线LDL-C水平是80 mg/dl，按照“新指南”，该患者要应用“高强度他汀疗法”，LDL-C降低幅度要大于或等于50%。这有循证证据吗？已有的循证证据告诉我们的是：应根据不同的基线LDL-C水平，选择不同的他汀和不同的他汀剂量，在一定的LDL-C水平范围内，使LDL-C降到最低，达到最大限度地降低稳定冠心病患者ASCVD复发事件的目的。
（3）一级预防的总体风险评估，汇总队列方程（Pooled Cohort Equations）评估10年ASCVD风险在中国的可行性？
（4）尽管“没有证据支持他汀治疗同时常规加用非他汀类降脂药（如依折麦布），或他汀治疗不耐受者使用非他汀类降脂药能进一步降低ASCVD事件 ，未对非他汀药物进行常规推荐”，但不推荐并不表明不可应用依折麦布降低血胆固醇，尤其是他汀治疗不耐受者。其实“降胆固醇是硬道理”。
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