正方观点：基因分型为HCM的诊治和预后提供有力依据
刘文玲 刘雯 北京大学人民医院
基因检测可确定发病风险
临床上，在特异性临床表现出现前我们几乎不能预测个人以后的发病风险。HCM的基因检测使对发病风险进行预测成为可能，尤其是针对家族性疾病，因为预计有60%的先证者和一半的一级亲属都携带基因突变。通过检测基因型我们可以不依靠临床表现而在早期就能了解亲属的患病风险，从而预测疾病的发生。简单地说，那些没有遗传到这些病理性突变的家庭成员，不管是患者亲属或后代都没有患HCM的可能。如果携带这种基因突变，就有患HCM的可能。那么，我们只需对病理性基因突变携带者采取临床干预，因为只有他们有患病的风险。那些没有病理性基因突变的家庭成员及其他们的后代都没有患该病的风险，他们不需要进行一系列的临床评估或生活限制。图1为HCM患者及其家属基因检测流程。对于携带病理性突变基因的成员，基因检测亦可用于计划生育，通过基因诊断选择没有基因突变的胚胎。
基因检测帮助明确模棱两可的诊断
临床上经常有患者遇到这样的情况，患者有在轻度的左室肥厚的但同时又有其他情况，比如患有轻到中度的高血压或进行有高强度的体育锻炼。在这种情况下，产生左室肥厚的原因不能确定，究竟是持续的高血压负荷或是物理因素引起的，还是患者本身有原发性心肌病？由于HCM会增加心律失常和猝死的风险，因此明确患者的病因对患者本身及其家属都有相当重要的意义。在这种情况下，病理性基因突变的检测能明确诊断HCM并对患者及其家属进行适当的处理，包括停止竞技运动，评估猝死的风险，筛查家属等。
并非所有心肌肥厚都是HCM：基因检测帮助区分拟表型
心肌肥厚是一种非特异性的表现，在许多疾病发展的后期都会出现。它并不能说明原因或揭示其根本的病理生理。然而，基因检测可获取影像学和组织学无法获取的信息。基因诊断可以揭示疾病的过程，从分子层面揭示心肌肥厚的机理。由于基因检测的广泛应用，HCM的拟表型疾病被证实与一些非肌小节基因突变相关。例如，代谢性心肌病，无论是在家族病例或散发病例中都表现为不明原因的左室心肌肥厚，并往往伴有传导障碍（如房室传导阻滞，心房颤动，预激综合征等）。然而在这些病例中，心肌肥厚由PRKAG2和LAMP2基因的突变所致，PRKAG2基因编码腺苷一磷酸活化蛋白激酶的γ2亚单位，而LAMP2编码X遗传的溶酶体相关的膜蛋白。这些基因突变十分少见，但的确存在。其中2%~12%的患者被诊断为HCM，然而他们并没有肌小节基因的突变。该基因突变虽然临床上对诊断预激综合征有所提示，但我们不能完全依赖于心脏影像学而将两者区分开来。对HCM及与其相似的疾病的鉴别很重要，因为PRKAG2和LAMP2或其他非肌小节基因突变引起的分子途径的改变和肌小节基因突变引起的分子途径改变有很大区别。
上述这些疾病按照HCM来处理并不合适。在LAMP2基因的突变所致的心肌病中，基因诊断对预后可提供重要的信息，因为这类疾病临床表现非常严重，自然病程短，尤其是对于男性患者。X隐性遗传的疾病fabry病是由于溶酶体的半乳糖酶基因的突变引起的，半乳糖酶基因的突变引起酶的缺乏，并导致在心脏、肾脏、神经系统、皮肤的糖脂类物质的摄取障碍。经典的fabry病的发病率为1/40000，通常发生于儿童或青年时期，然而在fabry病中有一种以心脏损害为主的亚型，这就可以解释2%~3%成年男性中不明原因的左室心肌肥厚者的病因。fabry病的及时诊断尤为重要，因为目前有十分有效的治疗手段——酶替代疗法。
基因型影响HCM的表型和预后
HCM是一种高度复杂和多样化的疾病，这不仅是因为它是由多种基因突变引起的，还由于其左室心肌肥厚的程度、症状的严重程度和猝死或心力衰竭的危险性不同，这导致这种疾病还未被完全阐明。虽然基因型决定表型，但它们之间的关系尚不明确。例如，有相同突变基因的家族成员会有完全不同的临床表现。因此，单单检测基因并不能准确的地决定患者是否从植入心脏除颤仪或停止参加竞技性运动中获益，这样就限制了它的临床应用。通过对基因突变携带者综合分析，我们将更全面的了解疾病。
通过比较患者是否携带肌小节突变基因，我们可以了解他们的预后。由于类似疾病的存在，很多HCM患者不能及时确诊，只有30%~60%的携带肌小节基因突变个体被诊断为HCM。那些没有携带肌小节突变基因的不明原因的左室肥大者，其分子机制尚未被阐明，可能远远比孟德尔遗传学定律复杂得多。不能仅仅通过心脏影像学或临床特征来区分其预后。从诊断和预测预后的角度出发，鉴别这些疾病十分重要，因为携带肌小节突变基因的患者预后较没有携带该基因突变的患者预后差。一项关于HCM患者的前瞻性研究中，研究者发现：相对于那些没有肌小节突变基因的患者，有肌小节突变基因的患者发生心血管死亡或事件的几率更大，或心功能更容易下降至III~IV级。
相对于那些没有基因突变的心肌病患者。有基因突变的HCM患者的预后更为复杂，更容易引起心脏舒张或收缩功能障碍。各种各样的分析表明肌小节突变基因是导致不良后果的独立预测指标，会增加4.27的危险比率。与各种临床特征如年龄、左室流出道梗阻的程度和心房颤动相比，基因型是更好的预测指标。
突变基因的量亦会影响HCM的预后。大约3%~5%的先证者有1个以上的肌小节基因突变（复合突变或为双杂合子突变）。即使单一突变本身只导致相对轻微的表现，突变越多临床表现就越严重，很少有人会携带3个突变基因或为纯合子，但当出现这种情况出现时，病情就尤为严重。
从基因的层面，通过比较MYH7和MYBPC3基因突变以及突变的类型和功能域的受累情况可以预测疾病的预后。与MYH7基因突变者相比较，MYBPC3基因突变往往发病晚，其不完全外显率亦更高，在儿童中，MYBPC3错义突变较常见，在成人中移码突变更常见，在MYH7基因突变者中，氨基酸的改变会导致ATP的水解活性位点和连接处的改变，这种改变可能与该病的高心力衰竭率和低生存率相关。
在核苷酸的层面，在不同HCM的家族中，一小部分特异性的点突变与严重的表型相关。例如，在MYH7错义突变中，在403位点（Arg403Gln）和 （Arg719Trp）位点的精氨酸被谷氨酸替代，导致猝死的几率更高，或心力衰竭到达需要心脏移植的严重程度。在特定的家庭中TNNT2突变亦会增加猝死的风险。但是，这些突变很少见，在接受基因检测的先证者中只有0.2%~0.6%的先证者携带有这些突变基因。所以针对这些少见的突变的治疗方案没有什么临床应用价值。对于个体患者的评估需要加倍小心，因为某些突变不一定肯定是恶性的或是良性的。虽然如此，识别或排除突变基因可帮助我们进一步了解心肌病的生物学和病因学。
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