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AHA热评丨余再新教授:SHASTA-2研究中期结果解读
[2022/11/19 12:17:58]
 全文(共1页)
梁本辉  余再新
 
中南大学湘雅医院心内科
 
编者按
 
2022年11月7日,美国心脏协会科学年会(AHA 2022)公布了正在进行的SHASTA-2研究,中期结果表明靶向肝细胞载脂蛋白C3(APOC3)mRNA的siRNA制剂ARO- APOC3能够大幅降低严重高甘油三酯血症(SHTG)患者的甘油三酯(TG)、非高密度脂蛋白胆固醇(non-HDL-C)和残余胆固醇水平,同时显著升高高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)水平。本刊特邀请中南大学湘雅医院余再新教授解读该研究中期结果,分享如下。
 
 
 
SHASTA-2是一项随机、双盲、安慰剂对照的Ⅱb期临床试验,纳入有SHTG病史、空腹TG水平介于500~4000mg/dL的成年患者,将受试者按照3:1的比例随机分配,分别在第1天和第12周时给予ARO-APOC3 10mg、25mg、50mg或安慰剂的皮下注射。患有家族性乳糜粒微粒血症综合征的患者被排除。主要研究终点是24周时受试者空腹TG水平相比基线的百分比变化,次要终点包括APOC3、non-HDL-C、HDL-C、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)相比基线的百分比变化等。
 
该研究目前共招募了177名受试者,平均年龄约55岁,女性占23%,白人占89%,基线水平中位TG介于643.9~708.5mg/dL,平均non-HDL-C介于191.7~212.1mg/dL,平均LDL-C 介于68.7~75.5mg/dL,平均HDL-C介于28.4~29.6mg/dL,各项参数在4组间基本达到均一。在第16周时,ARO-APOC3显著降低了73%~87%的APOC3,78%~86%的TG(图1),34%~45%的non-HDL-C和69%~77%的残余胆固醇。同时,ARO-APOC3显著升高了76%~99%的HDL-C(图2)。上述分子水平在安慰剂组变化不大。然而,ARO-APOC3升高了11.6%~22.2%的LDL-C。
 
由于研究仍处于双盲阶段,药物安全性数据并未被分配到各组。在用药24周的77名受试者中,最常见的不良事件包括新冠肺炎(10%)、头痛(7%)和尿路感染(4%)。
 
图1. 16周时受试者APOC3、TG水平相比基线变化的百分比
 
图2. 16周时受试者Non-HDL-C、HDL-C水平相比基线变化的百分比
 
SHTG是指空腹血清TG水平大于500mg/dL,通常由调控TG代谢基因的突变引起。长期患有SHTG患者的心血管疾病风险和急性胰腺炎风险显著升高,且目前缺乏有效的治疗手段。APOC3主要由极低密度脂蛋白(VLDL)和乳糜粒组成,在TG代谢途径中发挥关键作用。APOC3突变和功能丧失的人群TG、乳糜粒、VLDL-C和残余胆固醇水平都显著降低,心血管疾病风险也相应下降。因此APOC3被视为治疗SHTG的关键靶点。ARO-APOC3通过靶向降解肝细胞中APOC3的mRNA以模拟AOPC3功能丧失的机体状态。
 
ARO-APOC3目前已完成1项I期临床试验,除SHASTA-2外,针对混合性血脂异常患者的IIb期试验和针对家族性乳糜微粒血症患者的III期试验正在同步进行。与之前的研究结果一致,SHASTA-2表明ARO-APOC3也能够大幅降低SHTG患者的TG、non-HDL-C和残余胆固醇水平,并大幅提高HDL-C水平,疗效非常惊人。其背后机制可能是通过抑制APOC3的功能直接提高脂蛋白脂酶和LDLR/LRP1途径的活性,从而促进肝脏清除富含TG的脂蛋白。此外,AOPC3可能在缺乏APOA1的情况下促进HDL的从头生物合成,这可能解释了为什么APOC3能够提高HDL-C的水平。接受ARO-APOC3 25mg或50mg的受试者血脂降低水平在初次给药3个月内保持稳定,同ARO-ANG3一样证明了siRNA制剂的长效性,有利于提高患者依从性。然而,ARO-APOC3不仅不能降低,反而升高了LDL-C水平,提示靶向该分子不能很好地控制心血管疾病的主要风险,需要与降低LDL-C的靶向药联合使用。在用药安全性方面,截至目前,ARO-ANG3耐受性良好,出现16例干预相关的不良反应,但未报告因不良反应导致的研究终止。
 
同样靶向APOC3 mRNA的降脂药还有反义寡核苷酸制剂Volanesorsen和AKCEA-APOC3-LRX。其中Volanesorsen能够显著降低健康成年人、高TG血症患者及家族性乳糜微粒血症患者的TG水平,但由于血小板减少症的不良反应,欧盟仅批准其应用于严重家族性乳糜微粒血症的治疗。既往临床试验表明AKCEA-APOC3-LRX具有良好的安全性和耐受性,在不同剂量下最高可降低TG水平达60%,不及 ARO-APOC3。
 
本研究具有一定局限性,如种族多样性不足、性别比例失衡、各组样本量相对不足和缺乏亚组分析,需要在试验结束后详细评估。
 
总而言之,SHASTA-2研究的中期结果表明ARO-APOC3能够大幅降低SHTG患者血清中TG、non-HDL-C和残余胆固醇水平,并显著提高HDL-C水平,是值得被寄予厚望的新型靶向药物,但目前仍不能明确其对心血管疾病和急性胰腺炎风险的影响。
 
END
 
 
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