编者按：近期召开的第90届欧洲动脉粥样硬化学会（EAS）大会最新临床研究专场上，Stefan K. Nilsson教授带来了两场研究汇报，第一场汇报针对ANGPTL4基因与小鼠血浆中甘油三酯（TG）和葡萄糖水平的相关性研究，第二场汇报则聚焦于GalNAc缀合的反义寡核苷酸疗法对ANGPTL4基因型小鼠的肝脏特异性靶向治疗。
通过沉默ANGPTL4-反义寡核苷酸基因通路可有效降低小鼠血浆中的甘油三酯和葡萄糖水平，而不会引起淋巴结病
反义寡核苷酸（ASO）可以通过调节RNA剪接或促进致病RNA的靶向降解来发挥治疗效果。ANGPTL4在脂肪和肝脏中高表达。研究表明，ANGPTL4与代谢疾病的发生发展密切相关。孟德尔随机化研究证实了ANGPTL4功能缺失变异与血脂异常、冠状动脉疾病（CAD）、糖尿病（T2D）、脂肪变性、非酒精性脂肪性肝炎（NASH）和慢性肾脏疾病（CKD）之间的明确联系。大量研究证实，ANGPTL4失活可降低LDL-C、TG水平，降低CAD、T2D风险及肝硬化和CKD的进展。
本研究通过GalNAc缀合的反义寡核苷酸的肝脏特异性靶向递送技术，以避免淋巴巨噬细胞中ANGPTL4表达的下调；使用小鼠工具化合物来检测是否可以达到相关的药理作用，以及是否可以避免淋巴结病。
研究发现，ANGPTL4-ASO治疗可改善高脂膳食（HFD）小鼠的代谢状况；
图1
ANGPTL4-ASO治疗效果呈剂量依赖性；
图2
ANGPTL4-ASO治疗对饮食诱导的肥胖和肝脂肪变性的保护作用；
图3
肝脏特异性ANGPTL4-ASO治疗不会诱发淋巴结病。
图4
综上，肝脏靶向ANGPTL4-ASO治疗改善了小鼠的心脏代谢状况，包括血浆脂质、葡萄糖水平、体重、身体成分、肝TG等，并在高脂膳食小鼠模型中确认了人类遗传学特征；此外，研究还发现，淋巴结病与肝脏特异性ANGPTL4-ASO治疗无关（同样也得到了人类遗传学的支持）。
通过GalNAc缀合的反义寡核苷酸疗法对ANGPTL4进行肝脏特异性靶向治疗
肝脏是重要的代谢器官，特别是对机体葡萄糖和脂质代谢稳态至关重要。ANGPTL4在人肝脏中大量表达，并且在个体层面有所不同。
A24110He是一种GaLNAC缀合的反义寡核苷酸。迄今已进行了五项A24110He临床前研究，包括安全性和毒性研究。
研究发现：1）猕猴给药28天后，A24110He可耐受的最高剂量为30 mg/kg，且无重大病理改变或器官重量增加/减少；在30 mg/kg剂量下，肝脏的Kupffer细胞中有极少量的嗜碱性颗粒，肾脏皮质中有极少量的混合细胞浸润和小管变性；在4周随访组中，发现肾损伤完全可逆；无可见有害作用水平（NOAEL）定义为30 mg/kg；
2）大鼠给药28天后，A24110He可耐受的最高剂量为50 mg/kg时，且无重大病理改变或器官重量增加/减少；组织病理学及临床化学分析均未发现不良反应。
参考
1、SILENCING OF ANGPTL4 VIA ANTISENSE OLIGONUCLEOTIDES EFFECTIVELY REDUCES PLASMA TRIGLYCERIDE AND GLUCOSE LEVELS IN MICE WITHOUT CAUSING LYMPHADENOPATHY.EAS 2O22.
2、LIVER SPECIFIC TARGETING OF ANGPTL4 USING A GALNAC CONJUGATED ANTISENSE OLIGONUCLEOTIDES APPROACH.EAS 2O22.