中国 北京—— 2015年7月11日 高胆固醇血症是动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）最为重要的危险因素之一。虽然他汀类药物可有效降低胆固醇水平、降低ASCVD事件风险，但是在临床实践中，许多患者接受他汀治疗后胆固醇水平仍不达标；还有些患者不能耐受他汀治疗。怎样帮助这些患者实现血脂达标呢？
最近，历时10年的IMPROVE-IT研究（全名《进一步降低终点事件：葆至能®（依折麦布/辛伐他汀片）疗效国际试验》）在《新英格兰医学杂志》发表，结果显示：相较于辛伐他汀单药治疗，辛伐他汀联合依折麦布可显著地减少高危患者严重心血管事件的发生。该研究结果首次证实了，非他汀类药物降胆固醇治疗也可降低心血管事件风险。
中华预防医学会副会长、著名心血管专家、北京大学人民医院胡大一教授表示：IMPROVE-IT研究是降胆固醇治疗史上的一个里程碑式研究，其结果进一步强化了“胆固醇理论”，证明降低胆固醇水平是患者获益的根本原因，也为他汀与胆固醇吸收抑制剂联合应用提供了临床研究依据。临床上，他汀常规剂量与依折麦布联合治疗，无论对实现LDL-C降低至1.8mmol/L以下，还是下降50%，都是更为有效、安全和成本合理的降脂方案。
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(中华预防医学会副会长、著名心血管专家、北京大学人民医院 胡大一教授)
IMPROVE-IT研究结果推动《选择性胆固醇吸收抑制剂临床应用中国专家共识（2015）》
IMPROVE-IT研究为揭示降低胆固醇与临床获益之间的关系提供了新的证据。在此背景下，中国胆固醇教育计划专家委员会会同中国医师协会心血管内科医师分会、中国康复医学会心血管病专业委员会以及中国老年学学会新脑血管病专业委员会，组织专家再次修订了《选择性胆固醇吸收抑制剂临床应用中国专家共识（2015）》，为更好地应用降胆固醇药物提供临床指导。
《共识》指出，IMPROVE-IT研究的意义在于：（1）再次论证了联合应用他汀与依折麦布的有效性与安全性；（2）为“胆固醇理论”提供了新的临床研究证据；（3）现行指南推荐急性冠状动脉综合征患者的LDL-C目标值为<1.8mmol/L，本研究提示将LDL-C进一步降低至1.4mmol/L可使患者更多获益，再次论证了将LDL-C降低至1.8mmol/L以下是安全有效的。
《共识》中，专家组对依折麦布联合他汀类的适应人群扩大为6个范围：（1）与常规剂量他汀联合用于急性冠状动脉综合征患者或慢性肾脏疾病患者预防心血管事件。（2）经常规剂量他汀治疗后胆固醇水平仍不能达标者，可联合应用依折麦布。（3）不适于或不能耐受他汀治疗的患者，可应用依折麦布单药治疗。（4）以TG升高为主要表现的混合型血脂异常患者，可联合应用非诺贝特与依折麦布。（5）接受特殊治疗（如血浆置换疗法）血脂仍未能达标的纯合子型家族性高胆固醇血症患者，可联合应用依折麦布与他汀治疗。（6）用于纯合子型谷甾醇血症（或植物甾醇血症）患者的治疗。
中南大学湘雅二院心血管内科主任赵水平教授表示：这些研究结果再次提示，我们应该采取更为积极有效的措施，如联合应用他汀与胆固醇吸收抑制剂来控制胆固醇水平，以进一步降低ASCVD事件风险。
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(中南大学湘雅二院心血管内科主任 赵水平教授)
IMPROVE-IT 10年研究结果力证：辛伐他汀+依折麦布可显著减少高危患者的心血管事件
IMPROVE-IT是一项国际性、多中心、随机、双盲、活性对照组试验，旨在探索：依折麦布联合他汀类药物把低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）降至 70 mg/dl以下，是否会进一步减少心血管事件的发生。研究共入组18144名急性冠脉综合征高危患者，包括不稳定型心绞痛、非 ST段抬高型急性心肌梗死和ST段抬高型急性心肌梗死患者。研究的主要疗效终点包括心血管死亡，主要冠脉事件（非致命性心梗、因不稳定心绞痛再入院、随机分组后至少 30天后冠状动脉血运重建）或非致命性卒中。
IMPROVE-IT研究结果于2014年11月在美国心脏协会科学学会上首次提出，研究达到了主要和所有的次要复合疗效终点，证实与接受单用辛伐他汀治疗的患者相比较，患者服用降LDL-C药物葆至能®，也就是辛伐他汀与非他汀类药物益适纯®（依折麦布片）的复合制剂，显著减少主要心血管事件的发生，包括心血管死亡、非致死性心梗、非致命性卒中、因不稳定心绞痛再入院、随机分组后至少 30 天后冠状动脉血运重建等。
在IMPROVE-IT研究中，7年时，服用葆至能®（依折麦布/辛伐他汀片）组患者有32.7%出现了主要终点事件，而单用辛伐他汀组患者为34.7%，葆至能?组患者的相对风险降低了 6.4%，绝对风险率降低2%，相对风险比危险比 0.936，p=0.016。两组患者1年时的平均LDL-C葆至能®组为53 mg/dl，辛伐他汀组为70 mg/dl。
在药物不良事件方面，两治疗组之间无显著差异。葆至能®组中有9067名患者，辛伐他汀组有9077名患者，其中报告肌病的患者分别为0.2%和0.1%；报告横纹肌溶解症患者分别为0.1%和0.2%；报告胆囊不良事件相关患者分别为3.1%和3.5%；报告胆囊切除术的患者分别为1.5%和1.5%；报告谷丙转氨酶(ALT)和/或谷草转氨酶(ALT)升高（连续测量值大于或等于3倍正常值上限）的患者比例分别为2.5%和2.3%。7年来，两组中所报告的新发、复发或进展期癌症患者比例均为10.2%。
目前，默沙东（在美国和加拿大称为默克）已经向美国食品药品监督管理局提供IMPROVE-IT研究数据，以支持将减少心血管事件作为葆至能®和益适纯®的新适应证。葆至能®和益适纯®目前的适应证为与健康的饮食习惯一起降低高脂血症患者升高的LDL-C。
IMPROVE-IT研究在降胆固醇治疗史上具有里程碑式意义
IMPROVE-IT研究是又一项具有里程碑意义的血脂干预临床试验。
IMPROVE-IT研究结果的意义在于：一是，再次论证了联合应用他汀与依折麦布的有效性与安全性；二是，为“胆固醇理论”提供了新的临床研究证据。三是，现行指南推荐急性冠状动脉综合征患者的LDL-C目标值为<1.8mmol/L。本研究提示将LDL-C进一步降低至1.4mmol/L可使患者更多获益，再次论证了将LDL-C降低至1.8mmol/L以下是安全有效的。
基于IMPROVE-IT10年的有力研究结果，我国专家再次修订了《选择性胆固醇吸收抑制剂临床应用中国专家共识（2015）》。《共识》中，专家组对依折麦布联合他汀类的适应人群扩大为6个范围：（1）与常规剂量他汀联合用于急性冠状动脉综合征患者或慢性肾脏疾病患者预防心血管事件。（2）经常规剂量他汀治疗后胆固醇水平仍不能达标者，可联合应用依折麦布。（3）不适于或不能耐受他汀治疗的患者，可应用依折麦布单药治疗。（4）以TG升高为主要表现的混合型血脂异常患者，可联合应用非诺贝特与依折麦布。（5）接受特殊治疗（如血浆置换疗法）血脂仍未能达标的纯合子型家族性高胆固醇血症患者，可联合应用依折麦布与他汀治疗。（6）用于纯合子型谷甾醇血症（或植物甾醇血症）患者的治疗。
中国第二次血脂治疗现状调研结果显示，我国高危、极高危心血管病患者LDL-C达标率仅31%和22%。血脂异常国际研究（DYSIS研究）中国数据以及“中国急性冠状动脉综合征他汀强化降脂研究”（CHILLAS研究）也发现，我国患者中LDL-C的达标率仍处于较低水平。胡大一教授表示：“这些研究结果再次提示，我们应该采取更为积极有效的措施，如联合应用他汀与胆固醇吸收抑制剂来控制胆固醇水平，以进一步降低ASCVD事件风险。”
关于IMPROVE-IT试验
IMPROVE-IT研究由布莱根妇女医院TIMI研究小组、杜克临床研究所主导，默沙东公司赞助。IMPROVE-IT是一项国际性、多中心、随机、双盲、活性对照组试验，共入组18144名急性冠脉综合征高危患者，包括不稳定型心绞痛、非 ST段抬高型急性心肌梗死和ST段抬高型急性心肌梗死患者。这项国际大型研究旨在探索：依折麦布联合他汀类药物把低密度脂蛋白胆固醇降至 70 mg/dl以下，是否会进一步减少心血管事件的发生？研究的主要疗效终点包括心血管死亡，主要冠脉事件（非致命性心梗、因不稳定心绞痛再入院、随机分组后至少 30天后冠状动脉血运重建）或非致命性卒中。
试验中的所有患者均以依折麦布/辛伐他汀10/40 mg或辛伐他汀40 mg的剂量开始治疗。2011年方案修正前，若治疗后低密度脂蛋白胆固醇数值超过 79 mg/dl，可将剂量上调至依折麦布/辛伐他汀10/80 mg或辛伐他汀80 mg。研究人群为入组前10天因急性冠脉综合征住院的患者，根据方案规定有充足的发病风险，且初始低密度脂蛋白胆固醇≤125 mg/dl（降脂药初治患者）或<100 mg/dl（确定既往降脂药物治疗不强于辛伐他汀40 mg/天）。这样的入组条件是为了合理预期辛伐他汀单药组可达到 70 mg/dl或更低的低密度脂蛋白胆固醇水平，这也是 2004年成人治疗方案III指南更新中推荐的目标设定值。
关于葆至能®（依折麦布/辛伐他汀）
葆至能®成分包含依折麦布和辛伐他汀。它可以作为饮食控制以外的辅助治疗，来减少总胆固醇升高、低密度脂蛋白胆固醇、载脂蛋白B、甘油三酯， 非高密度脂蛋白胆固醇。同时也可以辅助治疗高脂血症或混合高脂血症(杂合子家族和纯合子家族)患者，用饮食来调理不够的情况下，用以治疗增加高密度脂蛋白胆固醇。
葆至能®处方信息并没有标明：患者增量服用葆至能可以减少心血管事件发病率和减少死亡率。葆至能®并无可减少急性冠脉综合征患者心血管事件发生的适应症。
葆至能®（依折麦布/辛伐他汀）注意事项
所有病人在开始本品治疗或增加本品的剂量时，要告知病人肌病的危险。若有任何不能解释的肌肉痛、触痛或乏力时，要及时报告。如果诊断或可疑为肌病，要立即中止本品的治疗。存在这些症状，和CK水平大于正常上限的10倍提示为肌病。葆至能®中含有辛伐他汀成分，它可引起肌病，表现为肌痛、触痛或乏力，伴肌酸激酶（CK）水平超过正常值上限的10倍（10×ULN）。有时肌病可表现为横纹肌溶解症，并可伴有或不伴有继发于肌红蛋白尿的急性肾功能衰竭；罕有死亡发生。引起肌病的因素包括老龄（≥65岁），女性，未控制的甲状腺机能减退及肾功能不全。肌病、横纹肌溶解的风险与辛伐他汀的剂量相关。
新病人应禁止使用葆至能®10/80mg。患者服用葆至能®超过10/80mg，发生肌病的风险包括横纹肌溶解，要高于其他等同治疗方案和少于80mg这两种情况。患者长期服用（剂量长达12个月或者更长）且没有肌肉毒性的证据，才可以服用葆至能?10/80mg。如果病人目前可耐受10/80 mg剂量，但是同时需要服用与辛伐他汀产生反应或者对辛伐他汀有剂量限制的药，那么应该给病人选择一种其于辛伐他汀但是不容易产生药物反应的治疗方案。请阅读附加的处方信息上面的告示和预防措施信息。
除了药物的禁忌，因为增加肌病、横纹肌溶解的风险，葡萄柚汁应该避免服用。本品与非诺贝特联用应该谨慎服用，一旦确诊或疑似肌病，应立即停止使用。肌病包括横纹肌溶解，本品联用辛伐他汀与秋水仙碱已报告。本品与秋水仙碱的处方应谨慎。
对于正在使用维拉帕米、地尔硫卓、决奈达隆的患者，本品每日剂量不能超过 10/10mg。正在使用胺碘酮、氨氯地平、雷诺嗪的患者，本品每日剂量不能超过10/20mg。对于纯合子家族性高胆固醇血症患者(HoFH)联用洛美他派，本品每日剂量不应超过10/20mg (或曾长期服用辛伐他汀每日剂量为80mg的患者，且12个月以上没有肌肉毒性的证据，本品每日服用剂量不超过10/40mg)。患者开始服用洛美他派，应该将本品的剂量降至一半除非本品与这些药物合用的临床益处大于由此所增加的风险，否则应避免联合使用。尚不清楚联合应用的肌病风险是否会增加。不推荐中国患者将本品10/80 mg与调脂剂量的烟酸(≥1g/天)药物同时使用。
会发生肝转氨酶持续性升高。在进行治疗之前，必须要进行肝功能测试。如果严重肝损伤的临床症状、高胆红素血或黄疸等症状出现，治疗应该立即终止，除非另一种病因被发现，否则治疗不能重新开始。
与他汀类药物联用，包括辛伐他汀，糖化血红蛋白、空腹血糖上升已被报告。
临床试验中，不管是什么原因，最常见的副作用，包括头痛(5.8%)、ALT升高(3.7%)、肌痛(3.6%)、上呼吸道感染(3.6%)、腹泻(2.8%)。
葆至能®成分包含依折麦布和辛伐他汀：10mg依折麦布和10、20、40、80mg辛伐他汀(葆至能10/10，10/20，10/40，10/80mg)。常用每日剂量范围为10/10mg至10/40mg。患者服用剂量不应超过限制剂量10/80mg。
关于益适纯®（依折麦布片）
依折麦布单用或者联合他汀类药物，它可以作为饮食控制以外的辅助治疗，来减少总胆固醇升高、低密度脂蛋白胆固醇、载脂蛋白B、甘油三酯， 非高密度脂蛋白胆固醇。同时也可以辅助治疗高脂血症或混合高脂血症(杂合子家族和纯合子家族)患者，用饮食来调理不够的情况下，用以治疗增加高密度脂蛋白胆固醇。
依折麦布的处方信息标明：心血管发病率和死亡率的适应症尚未被确立。他汀类药物并无可减少急性冠脉综合征患者心血管事件发生的适应症。
益适纯®（依折麦布片）注意事项
当益适纯®（依折麦布片）与他汀类联合应用时，请参考该他汀类药物的使用说明书
在依折麦布片与他汀类联合应用的对照研究中，曾发现肝脏转氨酶水平连续性升高（≥正常值上限3倍）略高(1.3%)于单用他汀类药物(0.4%)。与他汀类联用时，治疗前应进行肝功能测试。ALT或者AST升高≥正常值上限3倍，应考虑停止使用依折麦布片和/或他汀类。
要及时告知病人，若有任何不能解释的肌肉痛、触痛或乏力时，要及时报告。骨骼肌毒性的风险增加，高剂量他汀类药物、老年患者（> 65岁）、甲状腺机能减退，肾功能不全，取决于使用的他汀类药物，同时联用其他药物。如果患者诊断为或疑似肌病时，应立即停用本品以及正在合用的任何一种他汀类药物，不推荐中度或重度肝损伤患者使用依折麦布片。
依折麦布与除非诺贝特外其他贝特类联合应用的安全性及有效性尚未确立，故不推荐此两种药物联合应用。使用环孢霉素期间，应谨慎使用。对接受本品与环孢霉素联合治疗的病人，应监测环孢霉素浓度。
如果用药的获益大于其存在的风险，怀孕或哺乳期妇女也可以服用本品。
临床试验中，不管任何因果关系，与单用他汀类药物，依折麦布联用他汀类药物最常见的副作用包括鼻咽炎(3.7% vs 3.3%)，肌痛(3.2% vs 2.7%)，上呼吸道感染(2.9% vs 2.8%)，关节痛(2.6% vs 2.4%)，和腹泻(2.5% vs 2.2%)；依折麦布单用vs安慰剂：上呼吸道感染(4.3% vs 2.5%)、腹泻(4.1% vs 3.7%)，关节痛(3.0% vs 2.2%)，鼻窦炎(2.8% vs 2.2%)，肢体疼痛(2.7% vs 2.5%)，疲劳(2.4% vs 1.5%)。
葆至能®（依折麦布/辛伐他汀片）相关处方信息请点击：http://www.merck.com/product/usa/pi_circulars/v/vytorin/vytorin_pi.pdf
葆至能®（依折麦布/辛伐他汀片）患者相关信息请点击：
http://www.merck.com/product/usa/pi_circulars/v/vytorin/vytorin_ppi.pdf
益适纯®（依折麦布片）相关处方信息请点击：
http://www.merck.com/product/usa/pi_circulars/z/zetia/zetia_pi.pdf
益适纯®（依折麦布片）患者相关信息请点击：
http://www.merck.com/product/usa/pi_circulars/z/zetia/zetia_ppi.pd
关于默沙东
今天，默沙东已经成为全球医疗行业的领先者，致力于让世界更健康。在美国与加拿大，默沙东称为默克。凭借处方药、疫苗、生物制品和动物保健品，我们与全球客户紧密合作，为 140多个国家提供创新的医疗解决方案。我们还与政府等各界携手，开展影响深远的项目，履行我们对提高医疗服务可及性的承诺。更多信息，欢迎访问默沙东全球官网 www.merck.com，或联系Twitter， Facebook 或者YouTube.
关于前瞻性
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