张玉顺 何璐 西安交通大学医学院第一附属医院
卵圆孔未闭与反常栓塞
早在16世纪，意大利解剖学家及外科医生Leonardo Botallo就首先描述了PFO，但无人认为PFO会造成临床后果，认为PFO分流量太小，不会造成血液动力学改变。直至超声心动图发现某些病例有血块附着于卵圆孔、骑跨在房间隔上，推测小的静脉栓子可能通过PFO从右房到左房，随后进入体循环。1877年，Cohnheim首次报道一例因脑卒中死亡的年轻女性通过PFO追踪到栓子来源。1881年，Zahn在尸检时发现一例子宫静脉栓塞症的PFO患者其体动脉多发分支血管栓塞。1885年，Zahn提出用“矛盾性栓塞”描述来自静脉系统的栓子通过心腔间异常解剖通道进入体循环而造成全身动脉栓塞的一类疾病。矛盾性栓塞又称反常栓塞（PDE），其定义为来自静脉系统或右心的栓子通过心脏内的交通（多为开放的卵圆孔）从右心系统进入左心系统，从而导致体循环栓塞。在解剖上未闭的卵圆孔中央菲薄，周边坚厚形似一个陷窝，此处容易滞留血液；且菲薄的中央部位随心脏搏动可产生大幅度的左右摆动，形成了所谓的房间隔瘤（ASA）。这些情况都是局部产生血栓的物质基础，血栓则有脱落的风险。当静脉系统的血液异常栓子到来时，加上右房压力突然增高，便会有栓子随血流进入左心房。不论是由于静脉栓子的到来或者卵圆孔自身局部血栓的脱落，都可能导致短暂性脑缺血发作（TIA）或CS，或者其他部位的动脉栓塞。
反常栓塞的临床意义
不明原因脑卒中
虽然PDE可发生在任何器官，但由于主动脉弓的特殊解剖及大脑较其他器官对缺血更敏感，故临床大部分PDE都表现为TIA或CS。缺血性脑卒中有35%～40%原因不明，已有临床数据证实10%～40%的PFO与CS的发生密切相关，美国每年约3～10万例脑卒中是PFO所致，由此推算，中国每年至少有15～50万脑卒中患者是由PFO引起。CS患者PFO发生率（39.2%）高于有明确病因的脑卒中患 者发生率（29.9%）。年轻患者（<55岁）PFO发生率较高，约为47%～56%，而年龄较大者（>55岁）PFO发生率为4%～18%。年轻患者中PFO可能是PDE的一个主要原因。
顽固性偏头痛
偏头痛是一种以反复发作的单侧搏动性头痛为特点的常见慢性疾病，有PFO的CS患者偏头痛更常见。Dowson等报道432例18～60岁顽固性典型偏头痛患者中，163例（37.7%）检出有中或大型PFO，中或大量的右向左分流在顽固性典型偏头痛患者中的发生率是普通人群的6倍。另一项对141例偏头痛患者和330例卒中患者PFO发生率比较的研究表明，PFO在典型偏头痛患者中的发生率最高为51.7%，而在普通型偏头痛和CS年轻患者中的发生率分别为33.7%和41.1%。
神经减压病
神经减压病是人在深水下突然快速上浮，减压过快，溶于体内的气体来不及由肺排出而存留于血液和组织中，引起血管栓塞的疾病。一项对230名潜水员的调查研究发现，患减压病的潜水者PFO发生比例明显高于未发病者，提供了PFO大小与减压病发生紧密相关的证据。为此，对专业潜水人员或业余爱好者进行PFO筛查，从而封堵PFO是有意义的。
斜卧呼吸-直立型低氧血症
斜卧呼吸-直立型低氧血症是患者在直立位时出现呼吸困难和动脉低氧血症。这种疾病是由于直立体位加重了经过心房间交通（通常是PFO）的右向左分流。经导管关闭心房间交通可改善患者症状，提高血氧饱和度。
心肌梗死
Jochen等对CS伴PFO患者通过心脏磁共振检测心肌梗死瘢痕组织，发现右向左分流量较大的患者其反常冠状动脉栓塞发生概率大。Catherine等在416例PFO患者中，发现8例有心肌梗死典型表现，心肌酶升高，心电图有动态演变，和/或超声或左室造影见左室壁运动不协调的影像学资料，而动脉造影无动脉基础疾患。
其他
包括有高原性肺水肿、阻塞性睡眠呼吸暂停综合征、脑白质病变、原因不明的急性缺血性事件（急性肾栓塞，急性下肢动脉栓塞）等等。
PFO合并CS随机对照试验概述
CLOSUREⅠ是PFO第一个随机双盲对照研究。在CLOSURE Ⅰ研究之前，所有CS患者合并PFO封堵治疗数据均来自观察性研究和个案报道，结果表明，与内科治疗相比，PFO封堵术有较低的不良事件发生率。但CLOSUREⅠ研究发现，经皮PFO封堵组或药物组患者的卒中、TIA或死亡风险无明显差异，主要终点事件累积发生率分别是5.5%和6.8%，其中卒中是2.9%和3.1%、TIA是3.1%和4.1%，无死亡病例，但PFO封堵增加患者主要血管事件（3.2%）和心房颤动（5%）风险；2年随访期间两组患者3%卒中发生率远低于预测值，并且卒中都有明显神经病因而非PFO。关于CLOSUREⅠ失败的原因，曾引起广泛争议，总结原因如下：首先，封堵器本身原因，试验所用STARFlex封堵器残余分流发生率高，约1/5患者封堵不完全；其次，纳入标准不合理，入选患者中，约1/3是TIA，通过CT或磁共振检查可以确定脑梗塞，但TIA却不太易确定，这是一个混杂因素。因此，虽然CLOSUREⅠ未发现PFO患者能从介入封堵治疗中获益，许多临床医生仍未放弃对PFO合并CS患者的介入治疗。
2013年由新英格兰杂志发布的RESPECT试验结论令人振奋，它为临床PFO伴CS患者治疗方式的选择提供了循证医学证据。RESPECT研究显示，在降低脑卒中风险方面，使用Amplatzer PFO封堵器治疗优于单独药物治疗。由于药物治疗组的受试者退出率较高，使得两种治疗方案的暴露量不相等，意向治疗人群的主要终点没有统计学差异，但PFO封堵组却表现出优越性趋势；次要终点分析显示，Amplatzer PFO封堵组优于药物治疗组，将脑卒中风险降低到46.6%～72.7%。Amplatzer PFO封堵器与器械相关的风险或手术并发症（如大血管并发症、心房颤动等）发生率很低。RESPECT试验后续随访的结果，将持续提供后续效果、风险和不同亚组治疗效果差别的长期信息。
展望
由于PFO的患病率和出生率有关，所以我国PFO患者数量远高于国外。虽然经导管PFO封堵术的操作技术已很娴熟，但各级医生对其认识与国外相比尚存较大差距。医学认知模式的变迁能够启迪思维，我们必须小心避免那些先入为主的观念。PFO-PDE-CS、偏头痛、外周血管栓塞、减压病等之间的关系代表了医学上一个潜在的创新性领域，该领域可能影响数百万人，并使人们进一步加深对其的认识。如果我们能和有关防治部门联合推广，心血管医生与神经科医生加强合作，早期对疾病做出诊断和治疗，必会节约各类医疗资源，经导管PFO封堵术将会得到全面推广，利国利民，其发展必定优于欧美国家。
目前，PFO合并PDE临床研究的主要问题是如何对患者进行危险分层，确定其标准化方案和主要终点。目前认为，应从以下几方面进行分类，包括病例特点、临床表现、PDE的确定、PFO的解剖及相关结构、CS复发的可能性，以及心血管疾病危险因素。PDE研究计划通过目前已完成的PFO封堵临床试验所获数据，建立危险分层模型，这些努力将有助于在临床上指导对患者的治疗。
可以预见，在不远的将来，PFO合并CS或PDE的治疗将会有里程碑式的进展。RESPECT研究的启发意义在于：一是提高认识，规范行动；二是如何选择患者；三是选择好的封堵器，可以减少并发症。我们在不忽视PFO封堵风险的同时，对PFO合并CS患者应采取积极的治疗策略，最大程度降低其脑血管事件再发风险。为了加深理解，确定哪类PFO患者需积极治疗及其最佳治疗策略，仍需要诸多努力以建立相关指南，从而指导标准化的临床实践或制订结构研究策略。
卵圆孔未闭（PFO）是指出生后卵圆孔瓣未能与继发隔黏连、融合充分闭合卵圆孔，从而导致心房水平分流的一种常见先天性心脏病。PFO患病率高，尸检发现正常人群中约1/4存在，一般不引起心房间的分流，对心脏血液动力学无影响。因此，PFO曾被认为无关紧要。近年来，越来越多研究发现，PFO患者发生脑卒中、偏头痛、外周动脉栓塞、减压病等风险较正常人群呈数倍升高，尤其是PFO患者约10%～40%可伴发不明原因脑卒中（CS），PFO才引起广大专家和学者的关注。有关治疗方法选择的争论已持续很长时间。临床上常用的有常规抗凝药物治疗、介入治疗甚至外科修补治疗。究竟哪类PFO患者需要治疗，哪种方案能使患者从中获益最大，仍是临床需要研究的重点。