指南更新要点
2011年，ACCF和AHA发布了不稳定性心绞痛和非ST段抬高急性心肌梗死（NSTEMI）患者管理的最新指南，指南在2007年版基础上更新了许多新的研究成果。主要更新要点见表1。
病理生理学
近年来相当多的研究仍试图揭示动脉粥样硬化进展的发展过程、斑块形态学与ACS事件类型的关系以及冠状动脉痉挛患者的预后。有研究采用光学相干断层扫描（OCT）技术预测可能发展为NSTEMI的冠状动脉斑块，其特征是（与发展为STEMI斑块比较）较少存在斑块、无薄纤维帽和无血栓，且在不稳定心绞痛中，症状的严重程度与斑块结构相关。许多具有严重症状患者（如48 h内静息时发作心绞痛）更倾向于具有薄的纤维帽；而具有Braunwald心绞痛分级Ⅰ级患者（表现为初发、严重心绞痛或恶化的心绞痛，无静息胸痛）溃疡性斑块发生率最高，且无纤维帽破裂。PROSPECT试验纳入697例ACS患者PCI后行冠状动脉造影和血管内超声检查，评价整个冠状动脉系统中罪犯血管和非罪犯血管病变情况，平均随访3.4年，结果发现在先前引起ACS的罪犯血管病变和非罪犯血管病变中，再次引发主要心血管事件的概率是等同的。非罪犯血管病变常常是非阻塞性的，造影显示约32%±21%直径狭窄，伴有较重的斑块负荷和/或管腔面积<4 mm2，具有较高的未来发生斑块破裂的风险。因此，为了预防ACS后的再发心血管事件，治疗应更针对非罪犯血管病变，即典型的非阻塞性的易损斑块。然而，目前临床上仍缺乏评价易损斑块的理想影像学技术，其中血管内超声和OCT技术是较常用技术。
此外，CASPAR试验研究了由于急性冠状动脉痉挛引起ACS的患者（频繁发作Braunwald心绞痛Ⅱ级），随访3年结果显示预后良好，无心脏性死亡或非致死性心肌梗死发生，而其中血管造影检出罪犯血管病变的患者，其心脏性死亡和非致死性心肌梗死发生率为11%。但50%的无任何血管病变患者，随访3年中仍存在心绞痛发作，这对患者的生活质量可能具有较大的影响。
危险分层
心血管疾病危险分层评价具有6个重要目的：1）达到有效的分诊治疗；2）直接进行特殊检查；3）辨别患者是否需要特殊的专科医师；4）指导治疗决策；5）优化临床资源分配；6）告知患者和家属预后。近年的研究为这种危险分层提供了许多有价值信息。目前已明确具有较高的引起MI的初发因素是：交通途中（traffic exposure）、体力消耗（physical exertion）、饮酒、咖啡和空气污染（air pollution）。其中关于空气污染的颗粒物质，AHA颁布的最新科学声明指出，短期内（数小时至数周）暴露于细小颗粒物质（直径<2.5 μm）增加心血管疾病相关的死亡、再住院率和缺血性心脏病发生率，而长期暴露则降低生命预期。
来自一项大型多中心研究数据显示，所有胸痛患者，应用不稳定性心绞痛的TIMI风险评分及床旁即时测定肌钙蛋白、CK-MB和肌红蛋白，并做标准12导联心电图，作为2 h快速诊断程序，结果显示9.8%患者是低危（30天的主要心血管不良事件发生率是0.9%），其敏感性是99.3%，阴性预测价值是99.1%。因此，结合多种风险评估指标，在2 h评估中，对具有NSTEMI的临床症状患者进行2 h快速诊断评估，但未来研究需要建立长期的安全风险评估。
生化标志物
近年来对ACS生化标记物研究的一个重要进展是敏感的肌钙蛋白试验，增加了诊断MI和鉴别再梗死与死亡的高危患者的敏感性。在一个单中心、前瞻性研究中发现，降低肌钙蛋白I的诊断标准（从0.20 ng/ml降至0.05 ng/ml），并将肌钙蛋白水平0.05 ng/ml??0.19 ng/ml患者诊断为NSTEMI，这种再分类结果导致对低危的肌钙蛋白阳性患者采取相应的积极治疗，进一步降低了患者的死亡率和致残率，该研究也从侧面解释了在过去十几年中NSTEMI患者事件增加的原因。同时，敏感的肌钙蛋白试验对于一些不典型的NSTE-ACS患者的临床决策提供证据，如肌钙蛋白升高而CK-MB正常，或最初肌钙蛋白阴性，但最终诊断为NSTEMI患者。应用更敏感肌钙蛋白试验的一个缺点就是假阳性率增高，这可能导致非NSTE-ACS患者接受紧急药物治疗和冠状动脉造影检查。识别这种假阳性率的方法之一就是结合多个生化标记物和临床表现，综合分析肌钙蛋白增高的原因。
应用多种标记物策略评价NSTE-ACS患者的研究也取得了重要进展。MERLIN-TIMI 36试验纳入4352例NSTE-ACS患者，结果发现临床危险因素联合肌钙蛋白I和NT-proBNP可以更有效地预测临床风险和预后，而炎症标记物髓过氧化物酶和hs-CRP未能提供额外的预测价值。在ARCHIPELAGO研究中纳入440例NSTE-ACS患者，于症状出现后48 h内检测9种炎症因子或生化标记物，结果发现IL-6（激活肝脏合成CRP）水平与缺血终点事件独立相关，如果结合BNP、醛固酮和MMP-9，并加入GRACE临床风险评分时，可以预测心力衰竭。另一项来自5个美国急救中心的448例NSTE-ACS患者的临床研究中检测了10种生化标记物，其中联合肌钙蛋白I、BNP和胎盘生长因子三种标志物可以识别30天和1年的无事件发生率分别为97%和96%。总之，NSTE-ACS诊断中，以肌钙蛋白为主，联合多种生化标记物综合分析是一种有效的策略，不仅大大提高诊断敏感性，而且有效降低临床误诊率。
此外，一些研究还关注促肾上腺髓质素与NSTE-ACS的关系。促肾上腺髓质素是一种血管舒张肽，在心力衰竭和ACS后水平增高。研究显示，促肾上腺髓质素可以预测NSTEMI患者的死亡和心力衰竭，其水平与30天死亡率独立相关。
影像学
心脏MRI可以评价NSTE-ACS患者的心室壁水肿、血流灌注及心室壁运动情况等，这些有助于指导患者多血管病变的PCI治疗，或亦可能发现冠状动脉狭窄或闭塞病变。近年来应用超声心动图评估NSTE-ACS患者的预后取得了一些进展。超声心电图发现在LVEF正常的患者其心室壁机械运动不同步与心力衰竭风险增加相关。另外GRACE注册研究报告显示，在某些超正常LVEF（LVEF>65%）的女性患者，其住院死亡和心脏骤停/心室颤动的发生率增加2.5倍，这可能与舒张功能和/或存在肥厚型心脏病有关。
抗血小板治疗
抗血小板药物是NSTE-ACS药物治疗的核心之一。CURRENT-OASIS 7试验纳入25 086例ACS患者和17 759例NSTE-ACS患者，在氯吡格雷负荷剂量600 mg后给予150 mg/d，6天改为维持剂量75 mg/d，结果与标准剂量的氯吡格雷（300 mg负荷剂量后75 mg/d维持剂量）比较，未能降低主要复合终点事件（包括30天的心血管死亡、MI、卒中）；同时，加倍剂量的氯吡格雷（但非高剂量的阿司匹林）与更显著地出血和红细胞输血相关。尽管PCI治疗的亚组分析中显示双倍剂量氯吡格雷组的主要心血管复合终点事件降低14%，但在NSTE-ACS患者中，预测哪些患者需要PCI治疗是非常困难的，且这种获益被主要出血事件风险增加41%抵消。在GRAVITS研究中纳入2214例患者，将实验室检测的血小板活性增高患者应用双倍剂量的氯吡格雷，结果与标准剂量氯吡格雷比较，也未能降低心血管死亡、MI或支架内血栓等主要复合终点事件。类似的，CURRENT-OASIS 7试验显示NSTE-ACS患者应用高剂量（300 mg/d??325 mg/d）和低剂量（75 mg/d~100 mg/d）的阿司匹林，其心血管缺血事件发生率无差别。这些研究提示，现行指南推荐的氯吡格雷300 mg负荷剂量和75 mg/d维持剂量是有效且抗血小板充分的，盲目增加剂量并不能获得额外的益处。
此外，两个较大荟萃分析总结了氯吡格雷作用与基因多态性关系，发现氯吡格雷治疗功能降低的CYP2C19等位基因患者增加其心血管事件、支架内血栓形成和心血管死亡的风险。在88%的2C19功能丧失的基因多态性患者中给予重复负荷剂量的氯吡格雷600 mg可克服氯吡格雷抵抗。但CURE试验未发现NSTE-ACS患者CYP2C19基因组与氯吡格雷的有效性或氯吡格雷引起出血相关。另外两个研究报告了参与氯吡格雷激活的酶即对氧磷酶-1（PON1）对PCI后氯吡格雷治疗患者的血小板聚集、支架内血栓形成的影响，其结果不一致。未来需要大规模的前瞻性研究来明确PON1基因是否是支架内血栓形成的重要危险因素。
更强的抗血小板制剂普拉格雷或替卡格雷，不仅比氯吡格雷具有更强的抑制血小板聚集的能力，而且作用机制不涉及CYP2C19基因型或ABCB1基因型。PLATO试验纳入了1261例CABG患者，结果显示替卡格雷能更有效地降低直接复合终点事件（包括心血管死亡、MI和卒中）。因此，PCI围术期应用替卡格雷可能获益。正在进行的ACCOAST研究评价了普拉格雷在NSTE-ACS的围术期（包括PCI之前）的治疗益处，同时在TRILOGY ACS试验中评价了普拉格雷治疗未计划PCI的患者的作用。
尽管基础研究中已明确PPIs降低氯吡格雷的抗血小板作用，但是这种相关作用在临床治疗中仍存在争议。一个包括13个临床试验的荟萃分析，总计48 674例患者，使用氯吡格雷治疗各种适应证，分析发现PPIs增加主要心血管事件和死亡率分别为41%和18%。然而，纳入3670例AMI患者的法国注册研究却未发现入院后48 h内应用氯吡格雷合并PPIs和未应用PPIs患者之间存在主要心血管事件或死亡率的差异。COGENT试验是唯一的大规模安慰剂对照的随机试验，评价了ACS或PCI患者中应用氯吡格雷和阿司匹林时合并应用PPI的临床获益和风险，结果未发现奥美拉唑引起心血管事件增加，同时患者的胃肠出血事件显著降低。
出血并发症
NSTE-ACS患者中出血并发症不仅加重患者症状，并增加死亡率，也促使出院后患者更少的服用抗血小板药物，进而增加继发性的心血管缺血事件。来自加拿大的4个NSTE-ACS注册研究显示，与过去相比尽管抗血小板治疗和介入性治疗显著增加，但未增加出血并发症的发生率（仅0.7%）。在EXTRACT-TIMI 25试验（纳入STEMI患者）和RITON-TIMI 38试验（纳入行PCI的ACS患者）关注出血和非出血患者时存在的基线特征差异，发现许多出血与继发性的不良事件相关，且临床事件高危的患者出血的可能性更大。
降低出血并发症的方法包括药物治疗和介入性治疗中出血风险评估，降低抗血栓治疗强度和应用预防或减轻出血药物。来自ACTION注册-GWTG数据建立一个模型，该模型应用12个因素预测住院患者主要出血事件，并在超过80 000例MI患者中得到验证，显示具有良好的识别出血风险的能力，未来需要研究这种新模型与已建立的CRUSADE出血风险评分比较。另一个降低出血的策略是基于对出血风险的预测而适当使用抗血栓治疗。来自ACTION注册研究结果显示行PCI的ACS患者短时强化抗血栓治疗（普通肝素或比伐卢定）能达到降低出血的目的，甚至在预测高出血风险患者在接受更强化抗血栓治疗治疗时也可能减少出血发生率。FUTURA/OASIS 8试验显示，PCI之前给予磺达肝葵那2.5 mg皮下注射继之给予普通肝素85U/kg一次性注射（弹丸式注射，如果使用了GPIIb/IIIa拮抗剂则降低至60 U/kg），根据激活的凝血时间检测给予额外的肝素注射，和低剂量的50 U/kg普通肝素一样安全。因此，对于接受磺达肝葵那治疗的患者，于导管室中根据激活的凝血时间给予相应剂量肝素是一种合理的PCI治疗的抗血栓策略。
此外，PCI患者中，降低出血的其他方法包括应用股动脉闭合装置、比伐卢定单次治疗（代替肝素或低分子肝素）和应用外周动脉途径代替股动脉等。应用比伐卢定而未用GPIIb/IIIa受体拮抗剂的患者应用股动脉闭合装置与降低出血并发症相关。一个可选的策略是应用外周动脉，在一个随机比较外周动脉和股动脉途径的研究中显示外周动脉途径与更少的血管并发症相关，降低大出血发生率达60%，但在死亡、MI、卒中或非CABG相关出血的直接复合终点事件中无差别。
某些患者长期需要三联的口服抗血栓药物（如接受支架治疗的ACS患者并合并心房颤动，需要双联抗血小板和口服抗凝治疗），因此处于高出血风险。欧洲心脏病学学会共识文件推荐，通过出血风险评估来降低出血发生率。共识指出，在DES或BMS患者中，短期的双联抗血小板治疗（DES需要6个月）结合华法林应用使INR值达到2.0~2.5，使患者处于中等的出血风险，但出血高危患者应接受BMS治疗。
最后，IXa是PCI和 ACS患者中一种新的有意义的治疗靶点。II期临床试验使用胃肠外途径给予可逆性直接IXa因子抑制剂治疗PCI的患者，显示是简单、安全和有效的。期望未来的研究与现在标准的抗血栓治疗比较其临床结果。TLAS-ACS 2 TIMI 51试验评价了15 526例患者口服抗Xa因子药物利伐沙班的作用，其结果将于2011年底公布。
介入治疗的管理
一个包括4个临床试验的荟萃分析纳入了4013例NSTE-ACS患者，比较了早期介入治疗（1.2 h~14 h）和延迟介入治疗（21 h??86 h）策略，结果虽然两组在死亡和MI发生率方面无差异，但早期介入治疗可以降低41%的再发缺血事件，缩短住院时间28%，并倾向于减少出血和主要不良心血管事件。另一个来自New York的PCI注册研究在NSTEMI患者中随访3.7年，比较DES和BMS作用，结果显示DES患者接受再次靶病变血运重建几率降低。其他多个随机试验也显示了类似结果。
自从1994年出版第一个不稳定性心绞痛治疗指南，左主干狭窄50%以上抑制认为是CABG治疗指征。随着介入器械的改进和发展，左主干PCI治疗已成为一个合理的选择。一个随机临床试验中纳入未保护左主干狭窄的ACS患者，结果显示与标准的CABG治疗比较，SES支架治疗的1年直接心脑血管复合终点事件无差别。其他SYNTAX试验的亚组分析和一个小型临床试验中结果发现，左主干患者PCI比CABG治疗的再次血管化增多，特别是再SYNTAX评分最高的患者（≥33）。另外，CABG在减轻心绞痛症状方面更有效。因此，现行的NSTE-ACS指南推荐，明显的左主干狭窄的患者推荐CABG治疗，不适合CABG或需要紧急再血管化的以稳定血流动力学的患者推荐PCI治疗。
结 语
NSTE-ACS患者中约90%左右出院时接受了降血脂治疗，但其中大约70%的ACS患者的血脂未达到70 mg/dl的靶目标。而且，对于NSTE-ACS患者的治疗，目前研究主要集中于患者急性期管理，但对其ACS后期的治疗很少受到关注，特别是出院后治疗。来自GRACE UK-Belgian的研究分析表明，NSTE-ACS患者的5年死亡率和致残率与STEMI患者一样高。来自加拿大的注册研究显示，仅有23%的NSTE-ACS的患者后期得到了最佳治疗。因此，对于我们临床医师，不仅要关注住院患者，有力地推进指南应用，缩小指南与临床实践的鸿沟，而且更要关注门诊和出院后患者的后续治疗，从而最大程度的提高患者生活治疗，改善预后。