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助画方略——《中国成人血脂异常防治指南》规范他汀类药物应用
[2007/6/13 9:28:00]
 全文(共1页)

《中国成人血脂异常防治指南》1全文已经由人民卫生出版社出版,并在《中华心血管病杂志》2007年第5期正式发表。这是我国成人调脂领域具有指导性的文件,与1997年《血脂异常防治建议》2相比,不仅将“建议”已正式定名“指南”,主要内容更是有大幅度更新。随着近10年来血脂领域国际上欧美众多大规模随机临床研究的发表,亚洲包括中国CCSPS冠心病二级预防及日本冠心病一级预防MEGA研究的公布,更重要的是我国近10多年来大规模长期流行病学资料的分析有10年及20年结果,这为确定我国血脂异常的诊断标准提供量化的依据,使由此而制订的指南更切合我国的实际而不是盲目套用其他国家的指南。

危险分层,细化调脂方略

我国人群的血脂水平与西方发达国家相比有着较为明显的差异。从2004年卫生部公布的我国城乡居民营养、膳食、健康情况的调查和北京阜外医院报告的亚太地区人群血脂情况调查分析3,我国成人血清胆固醇(TC)水平均大约在180 mg/dl左右,较欧美人口调查平均TC210 mg/dl约低25%??30%。因此,指南在确定血脂分层切点时采取了与国外指南不同的指标(表1)。



指南引入了心血管病综合危险的概念,我国人群流行病学长期队列随访资料表明,高血压对我国人群的致病作用明显强于其他心血管病危险因素4~5。建议按照有无冠心病及其等危症、有无高血压、其他心血管危险因素的多少,结合血脂水平来综合评估心血管病的发病危险,将人群进行危险性高低分类,此种分类也可用于指导临床开展血脂异常的干预(表2)。



在决定采用药物进行调脂治疗时,需要全面了解病人患冠心病及伴随的危险因素情况。指南中强调,调脂治疗应将降低LDL-C作为首要目标。结合我国人群的循证医学的证据,不同的危险人群,开始药物治疗的LDL-C水平以及需达到的LDL-C目标值有很大的不同(表3)。对高危人群为LDL-C<100 mg/dl,与美国成人胆固醇教育计划ATP III相同。而对极高危者,包括急性冠状动脉综合征或缺血性心血管病合并糖尿病的患者,LDL-C靶目标值未采用ATP III中的<70mg/dl,而认为<80mg/dl更符合国际多项临床试验的结果。与之相应的是今年3月份新公布的中国《慢性稳定性心绞痛诊断与治疗指南》,提出了相同的血脂控制目标。调脂目标的明确有助于临床医师选择合适的治疗方案并指导患者坚持治疗。



他汀类药物治疗在降低高危患者的主要冠状动脉事件、心肌梗死和死亡等方面所起的作用十分肯定(表4)。

目前,许多高危险的患者未接受这些药物的治疗。因此,应该积极在临床上推广使用他汀类药物。实际应用过程中根据患者的心血管疾病和等危症、心血管危险因素、血脂水平决定是否需要用降脂治疗,如须用药,先判定治疗的目标值。根据患者血中LDL-C或TC的水平与目标值间的差距,考虑是否单用一种他汀的标准剂量可以达到治疗要求,根据患者的具体条件(危险分层、合并疾病和合并用药)选择合适的他汀。如血LDL-C水平和目标值相差较远,可以选择他汀类药物与其他降脂药合并治疗。

另外,新指南从国情出发,没有采用强化降脂的概念,对为追求提高LDL-C降低而一味增大药物剂量持审慎态度。最近有研究表明虽然强化降脂可降低心血管事件,但与降低患者死亡率不存在明确的联系。TNT试验6共纳入10 001例患者。 患者在应用10mg阿托伐他汀治疗8周的开放标签试用期后,平均LDL-C水平已达到130 mg/dl以下的患者被随机分配接受每天10 mg(n=5006)或80 mg(n=4995)阿托伐他汀的治疗,患者随访达4.9年。结果显示 :主要心血管事件阿托伐他汀80 mg剂量组相对于10 mg治疗组绝对危险降低了2.2%,相对危险降低了22%(P=0.0002),但没有显示对总死亡率有益处, 此外肝酶异常增加6 倍。 试验中出现了5例横纹肌溶解(其中高剂量组2例)。另外对于80 mg 的阿托伐他汀的安全性及是否适用于广泛人群亦引发人们的思考。 

能而任之,解除他汀类药物应用后顾之忧

指南特别强调了调脂治疗的安全性问题,认为需要密切监测药物治疗的不良反应。调脂药物中首要的是他汀类药物。几十年来几十项临床试验结果已充分证明他汀类药物为降低冠心病心血管病发病和死亡的最有效调脂药物。众多长期大规模研究证明他汀治疗是安全的,但并非全无不良反应,因为在临床实际中的患者合并疾病和合并用药的情况,远比在临床试验中的复杂。因此,在临床试验中获得的他汀类药物不良反应的发生率可能被低估。他汀类药物的主要不良反应为肝酶异常及肌肉毒性。肌病包括肌痛,表现为肌肉疼痛或无力,不伴肌酸激酶(CK)升高;肌炎,表现为有肌肉症状,并伴CK升高。最常发生于合并多种疾病和/或使用多种药物治疗的患者。当使用大剂量他汀类药物或与其他药物合用时,包括环孢霉素、贝特类、大环内酯类抗生素、某些抗真菌药和烟酸类,肌炎的发生率增加;最严重的横纹肌溶解表现为有肌肉症状,伴CK显著升高超过正常上限的10倍和肌酐升高,常有褐色尿和肌红蛋白尿。不同的他汀类药物肌肉不适发生率不同。在使用调脂药物时,尤其对高危、极高危患者的早期应用、强化应用、长期应用,必需密切监测毒副作用。在药物选择增加剂量、调脂药物联用(他汀类药物与胆固醇吸收抑制剂,或联用缓释烟酸制剂,甚至贝特类等)时,需要仔细斟酌。

一项关于他汀类药物不良事件的荟萃分析7,总结了关于阿托伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、罗苏伐他汀和洛伐他汀的各项前瞻性随机试验中不良事件的发生情况,共总结了18项试验,71 108位患者,总随访量达到301 374人年。结果发现与安慰剂相比,他汀类药物增加不良事件39%,主要是肌痛和一过性的肝酶升高,但是每使用他汀类药物治疗1000位患者,能减少心血管事件37例,但增加不良事件5例。在严重不良事件(肌酸激酶升高>10倍或出现横纹肌溶解)方面,他汀类药物与安慰剂不存在明显差别。在各种他汀类药物之间,不良事件发生率存在一定区别,其中氟伐他汀风险最低(图1)。



研究表明8,与其他通过CYP3A4代谢的他汀(辛伐他汀、阿托伐他汀、洛伐他汀)不同,氟伐他汀主要通过CYP2C9进行代谢,该酶较少受到环孢菌素以及贝特类药物、烟酸、 钙离子拮抗剂、氯吡格雷、地高辛等常用心血管药物的影响,因此氟伐他汀与上述药物相互作用较少。联合应用有更好的安全性。另一项在中国人群中进行的研究9进一步证明了氟伐他汀的良好安全性。这项在高脂血症患者中进行的试验结果表明80 mg/d的氟伐他汀与40 mg相比,能更加有效地降低LDL-C水平,增加患者达标率,却不增加不良反应。因此患者不能达到血脂控制目标而需要增加他汀类药物剂量时,氟伐他汀将会是一个有效且安全的选择。

综上所述,他汀类药物是最重要的调脂药物,应该积极在临床上推广使用。同时我们不能忽略他汀类药物不良反应的监测,尤其是在极高危患者使用大剂量他汀类药物时,临床合并多种用药时,老年以及肝肾功能不全时。已经发表的《中国成人血脂异常防治指南》既与国际各项重要指南接轨,又具备中国特色。指南的推出和指南内容的普及,将极大地增加临床使用他汀的信心,帮助我们更好地、更规范地使用他汀类药物。

参考文献 

1. 《中国成人血脂异常防治指南》. 中华心血管病杂志,2007,35(5):390-420.
2. 陶寿淇、诸骏仁,代表血脂异常防治对策专题组. 血脂异常防治建议. 中华心血管病杂志,1997,25:169-175.
3. 高润霖 吴锡桂.我国冠心病研究主要成就. 中华心血管病杂志,1999,27(5):325-332
4. 安宁,谢高强,武阳丰,等. 心脑血管病主要危险因素对其发病和死亡的归因危险. 中国慢性病预防与控制,2003,11:42-45.
5. 武阳丰,赵冬,等 中国成人血脂异常诊断和危险分层方案的研究. 中华心血管病杂志, 2007,35(5):428-433
6. Khush KK, Waters DD, Bittner V, Deedwania PC, Kastelein JJ, Lewis SJ, Wenger NK. Effect of high-dose atorvastatin on hospitalizations for heart failure: subgroup analysis of the Treating to New Targets (TNT) study. Circulation. 2007 Feb 6;115(5):576-83. Epub 2007 Jan 29.
7. Silva MA, Swanson AC, Gandhi PJ, Tataronis GR. Statin-related adverse events: a meta-analysis. Clin Ther. 2006 Jan;28(1):26-35.
8. Neuvonen PJ, Niemi M, Backman JT. Drug interactions with lipid-lowering drugs: mechanisms and clinical relevance. Clin Pharmacol Ther. 2006 Dec;80(6):565-81.
9.   Wu CC, Hsu TL, Chiang HT, Ding PY. Efficacy and safety of slow-release fluvastatin 80 mg daily in Chinese patients with hypercholesterolemia. J Chin Med Assoc. 2005 Aug;68(8):353-9.





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