关键词

2000年公布的HOPE研究和2003年的EUROPA研究显示，无论对于高危还是低危的冠心病患者，ACEI治疗均可降低临床终点，显著改善预后，据此多个国际冠心病治疗指南建议将ACEI应用于所有CAD患者。然而2004年11月公布的PEACE研究却提示，在冠心病严格治疗基础上加用ACEI治疗无额外益处。针对ACEI治疗冠心病疗效的争议，Lonn E教授在2004AHA年会的卫星会上发表“冠心病循证医学证据与治疗指南的衍变——从HOPE、EUROPA到ACTION、PEACE”的演讲，系统剖析了以上各项研究的证据和缺陷，拨开了笼罩在学术界和临床医师头顶的疑云，为冠心病患者的治疗指明了方向。现将这一精彩演讲的部分内容整理发表，供广大医师参考。 一、ACEI的双系统心血管保护作用 ACEI是JNC7指南中唯一一种拥有全部6个强适应症的抗高血压药，对整个心血管事件链具有全面阻断作用。其作用机制在于ACEI可以同时干预RAS及KKS系统，减少血管紧张素Ⅱ的生成，升高缓激肽及血管紧张素1－7的水平。血管紧张素Ⅱ是高血压及整个心血管事件链最重要的始动因素，主要是通过破坏内皮功能启动一系列病生理变化，导致血管收缩、炎症反应、斑块破裂、血管损伤与重塑，最终导致患者发生临床心血管事件。而ACEI可通过其双系统干预作用，阻断血管紧张素Ⅱ生成并对抗其破坏作用，保护内皮功能，减少心血管事件发生。 对心绞痛患者随访5年的临床研究发现，内皮功能可有效预测心血管事件，另一项研究发现内皮功能好的高血压患者比内皮功能一般及内皮功能差的患者无事件生存明显延长，证实高血压患者内皮功能紊乱严重影响其预后。Higashi Y的研究证实，与其它抗高血压药相比，ACEI可最大程度地改善内皮功能，并因此降低心血管风险。ACEI的内皮保护作用决定于其组织ACE亲和力，BANFF试验证实高亲和力的ACEI可以更好的改善内皮功能，该研究中的高亲和力ACEI喹那普利与洛汀新的亲和力相当。ACEI的亲和力排序：洛汀新和喹那普利排序最高，其次是雷米普利、培哚普利、赖诺普利，亲和力较低的有依那普利、福辛普利及卡托普利。 以上研究证实：1.改善内皮功能是ACEI产生良好疗效的作用基础；2.高亲和力ACEI 能更好地降低心血管风险。 二、HOPE研究证实：对所有冠心病高危患者，ACEI治疗均能有效降低心血管发病率和死亡率，并因此改写了冠心病治疗指南 2000年的HOPE是观察对左室功能良好的高危冠心病患者，在现行治疗的基础上加用ACEI能否进一步降低心血管事件的发病率、死亡率的研究。共入选9297例高危冠心病患者，平均随访5年。主要终点全部是硬终点，包括心梗、中风以及心源性死亡。HOPE研究证实高亲和力ACEI可以使患者的主要终点事件发生率显著下降22％（P<0.001），对二级终点（CABG/PTCA、新发糖尿病以及糖尿病的并发症、心衰、心绞痛恶化）也有显著降低作用。 MICRO-HOPE是HOPE试验的一个亚组研究，目的是观察高亲和力ACEI对2型糖尿病患者的治疗效果。试验入选了近3500例2型糖尿病患者，证实高亲和力ACEI可以显著降低2型糖尿病患者心梗、中风、心源性死亡及显性肾病的发生率。 2004年HOPE研究最新数据分析发现，对无外周血管疾病（PAD）到ABI指数小于0.9，小于0.6，直至发生临床PAD的患者，高亲和力ACEI治疗均可显著降低大血管事件发生率。 HOPE研究还证实不论对男性还是女性患者，使用高亲和力ACEI的获益相同。曾经有人认为ACEI对于年龄大于75岁的患者不一定有很好的疗效，但2002年HOPE研究回顾分析发现不管患者年龄是否超过75岁，高亲和力ACEI均可显著降低患者的一级终点－中风、心源性死亡以及非致死性心梗的发生率。所以对老年患者也应积极使用ACEI， 另有新数据发现高亲和力ACEI可显著降低患者的猝死以及非致死性心脏骤停的发生率。 HOPE研究最有意义的结论是：1.高亲和力ACEI对于减少主要心血管事件发生及减少新发糖尿病有显著的益处；2.ACEI对于大量左心室功能正常的患者有明确的疗效；3. ACEI对极为广泛的心血管疾病高危患者有显著益处，且其降低死亡率/发病率的作用独立于降压作用之外。 HOPE研究结果公布后，2001年AHA/ACC冠心病二级预防指南据此提出：建议ACEI用于所有心梗后患者，对于所有冠心病或外周血管疾病患者可考虑使用，这是因为HOPE研究只包括了高危冠心病患者。 由于2000年－2002年间HOPE研究的一些亚组分析结果相继公布，在2002年慢性稳定型心绞痛治疗指南中ACEI的应用范围较2000年有所拓展。Ⅰ类推荐的治疗方案建议ACEI应该用于所有伴有糖尿病或者左室功能不全的冠心病患者，证据水平为A类。当时也有研究者提出应对所有冠心病及其他血管疾病患者使用ACEI，但是由于HOPE研究只包括了高危患者，因此证据水平不充分，仅为B类证据。 三、EUROPA研究证实，对所有冠心病低危患者，ACEI均可显著降低主要心血管事件；而ACTION研究证实长效CCB对低危冠心病患者无额外益处，这两项研究再一次改写了冠心病治疗指南 在HOPE研究之后，2003年公布的EUROPA研究是验证ACEI对于稳定性冠心病患者能否降低心血管事件的欧洲试验。研究的理论基础是：1.HOPE研究已证明对无左室功能不全的冠心病高危患者ACEI可以显著降低心源性发病率和死亡率。2.ACEI独有的双系统保护作用可以抑制动脉粥样硬化的进展，因此提示ACEI应该用于所有的冠心病患者。EUROPA研究入选12218例冠心病低危患者，平均随访4.2年。主要终点也都是硬终点，包括心源性死亡、心梗以及心脏骤停。试验证实高亲和力ACEI可以降低冠心病低危患者的主要心血管事件达20％(p=0.0003)。且ACEI可以显著降低患者的心源性死亡、非致死性心梗、心脏骤停、总死亡率、心梗、不稳定心绞痛等二级终点的发生率。亚组分析显示高亲和力ACEI对于男性、女性，小于65岁及大于65岁，既往有/无发生过心梗的患者疗效都是非常一致的。根据患者的伴随疾病情况分析，则不论其是否伴有高血压、糖尿病及既往是否发生过中风、短暂脑缺血发作（TIA），ACEI的疗效都是非常肯定和一致的。 因此，从EUROPA中可以得出这样的结论：ACEI的疗效是在包括抗血小板药、降脂药，ß阻滞剂等药物治疗基础之上得到的，而且各个预先设定的二级终点结果与主要终点结果完全一致。所以EUROPA试验了证实ACEI对于低危冠心病患者有显著益处，而且其降低死亡率与发病率的作用是独立于降压之外的。根据HOPE及EUROPA研究的结果，我们建议ACEI用于所有的冠心病患者。 2004年8月31日公布的ACTION试验，是观察长效CCB硝苯地平控释片对冠心病患者疗效的研究。这是一项随机双盲临床试验，7665例慢性稳定性心绞痛患者随机分入硝苯地平控释片组或安慰剂组，平均治疗4.9年。对比ACTION试验和EUROPA试验，两试验入选患者条件非常相似，可以说两试验的研究人群几乎完全一致。结果发现硝苯地平控释片治疗与安慰剂比较，患者的总死亡率、主要疗效终点、主要安全终点均无差异。进一步分析临床事件发现，硝苯地平控释片与安慰剂比较对患者的总死亡率、心源性死亡、非心源性死亡和心梗的疗效相同。二级终点组分分析显示硝苯地平控释片对于顽固性心梗、致残性中风均无疗效，硝苯地平控释片唯一的益处是减少了患者的新发心衰发生率。但考虑到新发心衰只是二级终点一个组分，不是预先设定的终点。故其临床意义能有多大还很难断定；而且ACTION试验中，二级终点新发心衰的疗效与主要的终点趋势不一致，进一步说明新发心衰的减少可能只是一个偶然的现象。再分析一下心血管操作，发现硝苯地平控释片不能降低患者的外周血运重建术及PTCA发生率，只是减少了冠脉造影及CABG的发生。其亚组分析中竟然发现当患者不使用ACEI或ARB时，硝苯地平控释片的疗效与安慰剂是相同的，只有在使用ACEI或ARB的基础上，硝苯地平控释片组才显示疗效。另外，硝苯地平控释片只是对高血压亚组患者有疗效，对于血压正常的患者，则效果不明显。这就说明使用长效CCB对于血压正常的冠心病患者并无额外益处。 ACTION研究的结论是：1.对于心绞痛患者在常规治疗的基础上加用硝苯地平控释片,对于降低心血管事件无效。2.硝苯地平控释片用于冠心病患者是安全的，并且可以降低冠状动脉造影及CABG的需要。 在ACTION试验公布两个月以后，美国医师学会（ACP）2004慢性稳定型心绞痛治疗指南中建议：ACEI可用于有症状的慢性稳定型心绞痛患者预防MI或死亡及减轻症状(证据级别: A级)；而长效CCB仅被建议用于β阻滞剂有明确禁忌或单用β阻滞剂疗效欠佳时，且仅用以缓解症状（证据级别：B级）。 四、PEACE研究存在致命缺陷，不足以说明ACEI对有充分治疗基础的冠心病低危患者无额外益处 2004年11月AHA年会上公布的PEACE研究是ACEI预防冠心病低危患者心血管事件的又一项临床研究，其试验目的是评估在常规治疗的基础上，使用ACEI对病情稳定、左室功能正常或轻度减低的冠心病低危患者的疗效。研究纳入8290名患者，随机分配到群多普利(4mg)组或安慰剂组。平均随访4.8年。入选标准是：1.年龄≥50岁的冠心病患者，并有以下至少一项诊断证据：既往发生过心肌梗死；曾行冠脉旁路移植或经皮冠脉腔内成型术；冠脉造影提示至少一支原位血管管腔内径阻塞≥50％。2.、左室射血分数>40%。3.、使用群多普利(2 mg/day)2周可耐受者。主要终点包括: 心源性死亡，非致死性心梗，CABG，PCI。从PEACE研究的患者基线病史情况可以看出约56％的患者是确诊心梗病史的，做过CABG或PCI的患者超过70％，糖尿病患者约有18％，高血压患者不足50％。中风或TIA的患者约有7％。 PEACE研究结果显示ACEI群多普利对一级复合终点的疗效与安慰剂相似。进一步分析一级终点各个组分，可以发现ACEI对于心血管死亡,非致死性心梗或血运重建的疗效与安慰剂无差异。事后分析发现：ACEI显著减少充血性心衰住院、充血性心衰住院及死亡、新发糖尿病发生率，对于中风事件也有减少趋势。 为什么PEACE研究的结果与ACEI心血管保护机制和EUROPA研究结果相悖？ 首先我们比较P

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