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FDA关于药物洗脱支架听证会实录
胡大一 孙艺红 傅媛媛
[2006/12/21 0:00:00]
全文（共1页）
会议第一天：
FDA专题会议认为依据适应证植入药物洗脱支架可能导致血栓形成事件增加，但是否认会造成死亡和心梗发生风险上升。
2006年12月8日，在结束了长达近10小时马拉松式的报告、提问、讨论之后，FDA的循环系统器械专题研讨会（Circulatory Systems Devices Advisory Panel）并没有提出对于药物洗脱支架根本性意见。对于那些在拥挤的会场里大汗淋漓、紧张的与会厂家执行者以及分析者来说，并没有坏消息。
事实上，对于此次备受关注的听证会，专题研讨会成员的言论是温和的。与会者的态度也是多种多样，有的犹豫不决，有的困惑。最终，会议对于一些问题勉强达成一致。与会专家认为：对于按批准适应证使用的DES，晚期支架血栓形成的风险有所增加，但是对于死亡或者心梗事件发生并没有影响。
Dr Patrick Serruys( Erasmus Mediacal Center, Rotterdam, the Netherlands) 在会议间歇的时候时说“会议说出‘没有影响’的时候，是全天最有决定性意义的时刻。” “如果会议最终认为DES增加了死亡和心梗的风险，那么今天将是富有戏剧性的一天。虽然与会者虽然是带有各种不同的情绪，但是最终还是达成了一致。我认为这对于全社会也是一个重要的信息。”
在早些时侯，一些与会者对支架血栓形成事件增加的真实性表示怀疑。尤其是使用ARC（Acadamic Research Constortium）关于支架血栓的定义，对Cypher支架数据以及Taxus支架数据进行分析后，显示两种涂层支架与裸金属支架相比没有增加支架血栓形成风险后，这种质疑就更加突出了。在会议讨论时，Dr John C Somberg (Rush University Medical Center, Lake Bluff, IL)说道：“FDA对于这种轻微但是具有显著意义的支架血栓风险增加已经作出了非常权威的陈述，” “但是我想问问每一个做报告的小组，你们对于这个结论真的确定吗?因为我根本没有看见有说服力的数据来证明有明确的支架血栓形成。”
但是代表FDA来发布数据的Dr Andrew Farb( FDA Center for Devices and Radiological Health)说道：“请看全部这些数据，这就是我们的依据。把我们所知道的病理生理知识以及这些随机对照试验及注册研究的结果放在一起，我们确信药物洗脱支架的支架血栓形成事件存在细小，但是具有显著意义的差异。”
会议对于ARC的支架血栓定义反应冷淡
会议一开始，大约用了45分钟的时间讨论，试图对是否接受ARC关于支架血栓的定义达成共识。Dr Don Cutlip ( Harvard Clinical Research Institute, Boston, MA) 对ACR关于支架血栓的定义进行了阐述，他还回顾性评价了两种经FDA批准的药物洗脱支架的研究计划和未来进一步的研究设计。期间，Dr Steven Nissen ( Cleveland Clinic,OH) 询问Dr .Cutlip此次ACR会议由谁来资助，并且询问为什么像AHA和ACC等经常参与制定此类定义的学术团体没有参与到该过程中来。Nissen 说：“我并不是说ARC的定义一定不好，但是我想告诉大家我对于定义的制定过程并不满意。我很担心，由厂家来资助制定的标准会对公共健康有暗示作用。”
但是会议主席Dr William H Maisel (Beth Israel Deaconess Medical Center, Boston, MA)站在ARC的立场上指出：“只有很小一部分资金来自厂家，并且如果那些来自于厂家的患者基线资料都由任何其他的独立小组免费获得并进行分析，简直是不可思议的。同时认为专业团体的撰写委员会没有任何利益冲突也是太过天真了。”
但是另外一些与会成员对于ARC定义并不满意，他们使用“没用价值”或者“武断”来形容这些定义。另外一些人质疑定义没有经过前瞻性检验。Cutlip承认定义的数据根据的确非常有限，但是尽管如此，这也代表了向前迈出了重要的一步。他说：“我们的目的是达成共识，并不是选出一个正确的答案”。
事实上，本次专题会议不愿接受该定义，这似乎让许多曾参与ACR定义的与会者不满。他们对于ARC定义在一定程度上受到了厂家影响的说法很生气。而参与整个定义制定过程的Serruys认为那些对于ARC定义的指责让他很困扰。“是的，定义并不是遵从ACC或是AHA制定的，但是这些组织没有首先想要规范定义！关键不是定义，关键是达成共识！而且我很高兴今天有5个主要厂家代表以及一些来自大西洋两岸的医生出席会议，FDA认为，这是一个很好的进步。听到他们说定义的制定过程不规范，我真的很气愤。”
会议对于达成FDA新共识贡献微薄
第一天会议的主旨是针对按适应证使用DES中真正的安全问题向FDA提供建议，并且制定双重抗血小板治疗的合理用法。但是却被一位与会者形容为“闲聊”，而Serruys把情况描述为“原地打转”。本日会议对于制定新建议贡献微薄。
Dr Richard L Page (University of Washington School of Medicine, Seattle) 说道：“我认为我们并没有看到关于死亡和心梗事件的强大证据。我的感觉是，支架晚期血栓是发生在DES可能降低死亡和心肌梗死的背景下。因此，在这样的背景下，我们没有足够的证据支持死亡和心肌梗死发生率增加，并不意味着我们能够忽略一个很强的信号。如果我们能够找到一个减少支架血栓形成的方法，我们就可能真正找到有利于改善心梗或者死亡率的方法。”
绝大多数与会成员都认为关于死亡以及心梗的数据并非是决定性的，或者并不足以对支架说明书产生怀疑。Dr Eric Topol ( Scripps Translational Science Institue, La Jolla, CA)认为“可以让人安心的是，与血栓形成过多的现象不同，我们没有看到可能造成额外死亡或者心梗的迹象。并且我们已经花费了大量时间去探讨为什么两者之间不平行。我认为对于具体某个病人，出现支架血栓是非常严重的情况，但是如果从更高的角度来看，虽然有潜在危险的可能，支架治疗是十分有效的，并且是可以接受的。”
会议认为，至少从现有的随机临床试验数据还没有理由认为两种DES在安全性上存在区别。综合意见使参加听证的两个厂家代表都很轻松。至少目前为止，至少对于批准使用的适应证，专题讨论会还明确消除了对DES安全性超过了DES的获益的顾虑。在第一天的会议中，每当话题转移到DES在非批准适应证，如高危人群使用时，Maisel就会把话题转回今天安排的日程上来。关于明天将要讨论的DES在非批准适应证人群的使用是否有一个戏剧性的结论，还不得而知。
得出答案并不轻松
不止一次，与会专家对于FDA所提出问题的回答缺少确实的证据支持表示不满。当问及是否会根据已出现的安全为题来调整DES的批准适应证时，会议认为仅仅包括了最新的临床试验以及最详细的临床研究以及最近关于药物支架血栓形成危险的荟萃分析，但是基本上让医生根据自己的意愿做出决定，这一建议让很多与会者非常不满。尤其是当讨论双重抗血小板治疗这一问题上时，明显遇到了阻力。涉及问题包括，DES植入后的病人应采取多长时间的双重抗血小板治疗；对于那些需要停止双重抗血小板治疗的患者，医生应如何做；对于那些依据目前说明书服药3-6个月后已经停药的患者，是否应该重新使用该治疗。与会者唯一的数据来源是只有由Dr Donald Baim( Boston Scientific) 和 Dr David Kong(Duke University,Durham,NC)所作的回顾性分析。他们的观察性研究已经在本周较早时候发表在JAMA。
与会者似乎特别反对，没有根据的出于本能的想法使全球许多介入专家延长双重抗血小板治疗，超过一年。“我可能会出于感情上的原因，勉强更改关于双重抗血小板治疗的建议。”Dr Christopher J White (Ochsner Clinic, New Orleans, LA)说道，“除非有更好的证据证明。我想我们还不能进入长期氯吡格雷治疗的阶段。”但是当Masle问及如果他自己植入了DES，会应用多长时间双重抗血小板治疗时？White毫不犹豫地说：“我会长期服用。”
在另一方面，Dr Gregg Stone曾经在TCT2006会议上首先报道了Cardiovascular Reseach Foundation病人水平数据的结果。他用良好的口才说服大家：“至少对于那些有批准适应证的患者，除非经过临床试验验证，我们还没有理由改变双重抗血小板治疗。”
“关于长期使用氯吡格雷能否减少晚期支架血栓事件，以及其风险和成本，都还完全不清楚。”Stone说道。“在美国，我们不会在没有确实循证医学证据支持下，根据意愿或需要来更改临床实践的建议。因此在有足够力度的临床随机研究发表前；FDA规定的说明书所推荐抗血小板疗程是不应该改变的，即Cypher使用3个月，Taxus使用6个月。目前ACC/AHA指南推荐对于DES使用氯吡格雷一年也足够了。
最终，会议同意在说明书中加入ACC/AHA/SCAI的PCI指南作为参考。指南建议对于那些出血性危险比较低的患者，“理想的”双重抗血小板治疗可延长到12个月。Maisel 指出，现在为止还没有关于DES与双重抗血小板治疗的随机研究来探索出血风险以及支架血栓的联合终点在不同疗程的抗血小板治疗的区别。
数据很多，知识缺乏
大会一致认为，对于先前已经停药的患者重新使用氯吡格雷治疗是不当的。但是这要根据植入支架后的时间长短来定。“对于已经超过一年的患者，我完全会说：‘去问问你的医生’。”Dr Robert Harrington (Duke Clinical Research Institute) 说道：“但是对于西罗莫司洗脱支架植入后已经出院5个月并停药的病人我们应该怎样做？我们应该告诉他们什么？我会建议他们重新开始用药。”但是Nissen力劝他的同行们谨记自己的角色。“专家共识是学术团体的事情，作为政策调整，都应该是以循证为基础的。应该由学术界去思考、制定建议。如果你认真去看这些证据，没有证据表明应该重新用药。写到说明书上的东西，应该是有科学根据的。”
很多与会者都不同意，在说明书中仅规定由心脏病专家来决定植入DES患者停止使用或者重新开始使用氯吡格雷。FDA以及心脏病学学术团体应该把精力放在更好地向其他健康服务提供者介绍停止双重血小板治疗的危险。正如DrGeorge Vetrovec ( Medical College of Virginia, Richmond) 所指出的：“很多情况下，患者从医生那里没有得到正确的建议，但<
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