二、可能的发病机理探讨
老年PAD的基础病因是周围动脉的AS，其与冠状动脉AS有着相同的病理特点，即受累动脉的内膜先后有多种病变合并存在，包括局部有脂质和复合糖类聚集、出血和血栓形成．纤维组织增生和钙质沉着，并有动脉中层的逐渐退化和钙化。根据AS的病变程度及发展过程，可分为脂斑和脂纹期、纤维性斑块期和粥样斑块期，AS的继发性变化有斑块内出血、斑块破裂或溃疡形成、钙化和血栓形成。
血脂和动脉粥样硬化的关系早己被人们认识。由于脂质在内膜下沉积，并有单核-巨噬细胞进入内膜下大量堆积，吞噬脂质形成泡沫细胞，细胞体积增大使局部机械张力增加，与此同时巨噬细胞所产生的脂质过氧化物溶酶体酶，对周围组织有破坏作用，达成局部内皮坏死脱落形成小溃疡；以及血管平滑肌细胞和纤维基质成分的增殖，逐步发展成为动脉粥样硬化性斑块。因发生斑块部位的动脉壁增厚、变硬，斑块内细胞成分坏死后与脂质结合，故称粥样硬化。动脉粥样硬化斑块呈散在性的动脉内膜病变，既可发生在主动脉，又可发生在直径为3mm的大、中等动脉内膜，最常见于冠状动脉，其次是脑动脉、颈动脉、主动脉，也可发生在肢体动脉（尤其是下肢动脉粥样硬化）。
（一）胆固醇与低密度脂蛋白 AS斑块的发生与血浆脂质超过正常水平，尤其是高胆固醇血症有关。血浆胆固醇以脂蛋白的形式存在，其中60%～70%存在于LDL中。近年对AS斑块成分的分析表明，斑块中80%的脂质存在于由单核-巨噬细胞摄取而进一步转化成的泡沫细胞中，主要以胆固醇酯的形式存在。其余20%则存在于平滑肌细胞、内皮细胞及细胞外基质中。在生理情况下，LDL与LDL受体结合，可以相对自由地出入动脉内膜。而当血浆LDL水平升高时，动脉内膜受LDL或其他因子的作用，产生氧自由基及其他代谢产物，使进入内皮的LDL氧化修饰，成为OX-LDL，OX-LDL难以与受体结合，不能自由出入内膜被巨噬细胞所清除，因而大量沉积在内膜下。沉积的OX-LDL可损伤内皮功能而促使血管细胞表面粘附分子-1大量产生，使血流中的单核细胞与内皮细胞粘附，而大量进入内皮下，进一步摄取脂质并转化成泡沫细胞，使斑块进一步发展增大。
国外基础研究报告高浓度的LDL能提高单核细胞和内皮细胞之间的粘附能力，认为内皮细胞在氧化修饰的LDL的作用下经历一种活化作用，内皮细胞持续暴露在这种氧化型LDL下最终能导致细胞受损；活化的内皮细胞获得一种特性有利于其表面凝血酶和纤维蛋白的产生。当高胆固醇血症发生时，凝血酶对内皮细胞、单核细胞、平滑肌细胞和血小板等发生作用，将促进AS的形成；同时OX-LDL能激活循环中的单核细胞，使其获得凝血片段，能促使凝血酶的产生；有研究显示当血小板暴露在高胆固醇血症的血浆中时，血小板有增加聚集的趋势。这可能是因为高胆固醇血症患者血小板表面的纤维蛋白原的数量增加，血小板粘附能力增强之故。
（二）高密度脂蛋白 HDL是一种小而致密的球型脂蛋白，脂质与脂蛋白各占50%。其中脂质主要为磷脂、胆固醇、甘油三脂。蛋白质主要是Apo-I、Apo-Ⅱ。HDL的主要功能是接受细胞或脂质水解时释出的磷脂和胆固醇，并将这些脂质转运到肝脏再循环或排出体外，故HDL有使胆固醇逆转运作用。研究资料表明AS的发生与血浆HDL水平呈负相关，与LDL水平呈正相关。当血浆LDL水平降低，HDL水平升高时，胆固醇可从AS斑块中被清除。HDL还能抑制LDL氧化，促进细胞分裂、改善动脉血管的异常收缩、减少血管内皮细胞分泌表皮生长因子、刺激内皮细胞合成前列环素并延长其半衰期、阻止由氧化修饰的LDL诱导单核细胞迁移及阻止内皮细胞粘附单核细胞等，对血管壁的损伤有保护作用，从而抑制AS的形成。此外，HDL还有促进纤溶的作用，有利于微小血栓的溶解。
（三）甘油三脂 主要分布在富含TG的脂蛋白颗粒中，如乳糜微粒、极低密度脂蛋白(VLDL)两者的残粒，及中间密度脂蛋白(IDL)等。目前认为残粒及IDL有直接的独立于LDL的致AS作用，小颗粒的VLDL也有致病作用。高TG时，HDL中的胆固醇酯因其转移蛋白的作用而与VLDL中的胆固醇酯进行交换，使HDL-C下降，因此，HDL-C往往与TG呈负相关。高TG血症伴HDL-C降低、LDL-C升高，对AS及冠心病的发生发展有重要意义，并有促进粥样斑块破裂的作用。
（四）脂蛋白(a)[LP(a)]和载脂蛋白(a) [Apo(a)] LP(a)的结构与LDL极相似，与LDL不同的是它还带有1～2个Apo(a)。Apo(a)与纤溶酶原结构有91%～94％相似性，并与纤溶酶原在抗原件上有交叉反应。因此其导致AS的可能机理有：抑制纤溶酶原与纤维蛋白原、纤维蛋白结合，抑制t-PA与纤维蛋白结合从而抑制纤溶酶原的活化；竞争性地抑制纤溶酶原与TS结合．从而减弱血管外的纤溶作用；影响受体介导的脂蛋白摄取过程，当动脉内膜受损时、LP(a)可与纤维蛋白形成复合物沉积在动脉壁，结果带入胆固醇和不能水解的纤维蛋白而促发AS。
（五）氧化修饰脂蛋白 脂类氧化修饰可造成细胞及载脂蛋白的不稳定，氧化修饰的LDL进一步加剧过氧化进程。氧化型LDL既可以被吞噬细胞清道夫受体吞噬形成泡沫细胞，又可以刺激平滑肌细胞增殖及向内膜迁移、并激活血小板致血栓形成。因此氧化型LDL可能参与AS发生、发展的全过程。
1. 氧化型LDL在动脉硬化中的作用
(1) 对血管内皮细胞的作用 氧化型LDL具有细胞毒性，可使内皮细胞变性、坏死、脱落。还可以诱导内皮细胞表达多种粘附分子如ICAM-1，VCAM-1等，分泌内皮素和血栓烷（TXA2）的生成，抑制PGI2的合成以及灭活内皮源性血管舒张因子／一氧化氮，导致血管舒缩功能失调。氧化型LDL的这些作用均有助于AS的发生和发展。
(2) 对单核巨噬细胞的影响 氧化型LDL还可以增强单核细胞和T淋巴细胞的粘附及向内皮下移行，促进单核细胞向巨噬细胞分化。巨噬细胞可通过氧化型LDL受体和清道夫受体吞噬氧化型LDL，且这一过程无负反馈抑制，[1] 2 [上一页]