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REVERSAL研究：80mg阿托伐他汀可阻止动脉粥样硬化，而40mg普伐他汀不能
最近结束的REVERSAL研究表明，阿托伐他汀（Lipitor，Pfizer）80mg/日的强化降脂治疗能够完全阻止动脉粥样硬化的进程，而普伐他汀（Pravachol，Bristol-Myers Squibb）40mg/日的温和降脂治疗则未能使动脉粥样硬化进程停止。 这项研究是全球首个对最主要降脂药物的直接比较研究，且是首个剂量相关研究。同时，它也是第一次将血管内超声（IVUS）检查引入到大规模前瞻性降脂药药效的研究。研究的主要内容在本次美国心脏病学会季会上进行了宣讲。 研究的主要负责人，克利夫兰医学中心的Steven Nissen博士认为研究结果强烈的支持了80mg阿托伐他汀的用法，并认为这一用法应该得到普及。他说：“我们认为只有选择高效的降脂药物，并采用高剂量强化治疗才能使动脉粥样硬化的进展速度降为零……我们完全相信在心血管疾病二级预防中， 使用阿托伐他汀80mg/日的强化疗法应该得到认可，尤其是对于那些合并其它高危因素的患者。”
REVERSAL研究总共观察了654名冠心病患者，其中超过20%经冠脉造影检查发现了狭窄，并且基础低密度脂蛋白LDL水平在125mg/dL到210mg/dL之间。在进行随机分组之前和接受治疗18个月的时候，对所有患者进行单一靶冠状血管内超声（IVUS）检查。有一些患者因为不愿再次接受介入操作而退出了研究，最后总共有502名患者完成了实验并提供了数据。 结果显示，阿托伐他汀组对LDL的影响远远超过了普伐他汀组，这与预期的一样。 （表1.REVERSAL研究：低密度脂蛋白的最终浓度与变化百分比） 主要观察终点为血管内斑块容积的变化的百分比，在阿托伐他汀组中斑块容积减少了0.4%（无显著意义），而在普伐他汀组中则显著增加达2.7%。经过比较，两组显示出了明显的增长速度上的差异（P＝0.02）。次要观察终点为总斑块容积和管腔梗阻容积的百分比变化，这在阿托伐他汀组中没有发生变化，而普伐他汀组则出现了进展。 （表2.REVERSAL研究：主要与次要观察终点比较） 经过多种因素调整的亚组分析也显示了相似的结论，就是在普伐他汀组中斑块进展迅速，而阿托伐他汀组中则几乎没有变化。 Top
越低越好吗？ Is Lower Better？
我在今年的AHA会议上听到的最重要的试验结果来自积极降脂治疗逆转动脉粥样硬化试验（REVERSAL），是由Steve Nissen发表的。这是第一个致力于解决“越低越好吗”的问题的随机试验，该研究评价了两种降脂治疗策略（即分别应用普伐他汀和阿托伐他汀的缓和和强力降脂治疗）。该试验的另外一个创新之处在于，应用总的斑块容积作为替代终点， 总的斑块容积是通过在一个预先指定的血管节段内应用定量的血管内超声（IVUS）来进行评价的。 REVERSAL研究随机观察的是稳定的冠心病患者，经IVUS证实，他们都至少有一支20％狭窄的冠状动脉，不适于介入治疗。经过8周的洗脱期，患者随机分为阿托伐他汀80mg组(n = 253)和普伐他汀40mg组(n = 249)。试验初始和治疗18个月后都进行了IVUS检查，还进行了基础的及随访的CRP水平的测定。 阿托伐他汀和普伐他汀治疗组治疗所达到的LDL水平分别为79和 110 mg/dL。结果发现，主要观察终点即总的斑块容积，在普伐他汀组有明显进展(增加2.7%， P =0 .001)，而阿托伐他汀无显著性变化（与基线水平相比为-0.4， P = 0.98）。两组间相对变化比较的P值为.02。这与接受普伐他汀治疗患者的狭窄百分比变化了近乎2.7％而接受阿托伐他汀治疗的患者没有变化是相一致的。两组间的不良事件、死亡(每组的n = 1)及心肌梗死的发生率(MI 的发生率：阿托伐他汀为 1.5%而普伐他汀为2.1%)没有显著性差异。有趣的是，阿托伐他汀组CRP水平下降35％，而普伐他汀组仅下降5％(P =0 .001)。
REVERSAL试验是一项引人注目而又非常重要的试验。对我而言，降脂治疗越积极，CRP水平下降越多是该研究中最为有趣的发现。根据几项研究中有关治疗结果的分析，Paul Ridker报道，CRP水平的变化与LDL水平变化间似乎不存在相关性。REVERSAL试验中亦未报道这种相关性，但总的结果提示CRP下降的程度可能与LDL降低的程度相关。我们期待着针对该试验这一方面的更多分析结果。 临床上，由这些结果，我们不能得出这样的结论：即通过IVUS判定终点所看到的有益影响将转化为临床事件的减少。因为大剂量他汀类药物治疗与小剂量相比，副作用的发生率似乎较高（例如，肝功能异常和肌痛），因此许多内科医生不愿应用80mg剂量的任何一种他汀类药物。虽然在大多数试验中这些副反应的发生率都不高，但我们怀疑实际生活中这种发生率可能较高，因为实际生活中患者的选择不如临床试验中入选的那么仔细。
另外，在关于西立伐他汀的副作用问题报道了之后，心脏病专家一直有点紧张。人们认为，大剂量的这种他汀类药物与吉非罗齐联合应用时会导致一些患者发生肝功能衰竭。我在Brigham妇女医院的工作小组对他汀类药物的剂量问题进行了研究（我们的结果将在2004年发表），我们发现，在临床实践中，应用如REVERSAL试验中的80mg剂量的阿托伐他汀治疗的患者不到5％，这么小的几率说明内科医生不愿应用大剂量的他汀类药物。 还有一个是关于使用替代终点的意见，这个问题在过去曾经给我们带来一些麻烦，如在ST段抬高的心肌梗死情况下。举例来说，应用半量溶栓治疗加上糖蛋白IIb/IIIa抑制剂的治疗方案看上去似乎可以达到更高的TIMI 3级血流再通率，但后来的大规模临床试验却发现对降低死亡率没有益处。因此，临床实践中，在治疗上的大规模改变被接受之前，等待评价临床终点（如死亡率）的试验结果出来后再将所有患者转变为阿托伐他汀80mg，似乎较为谨慎和合理。
现在的好消息是我们不会等太久：有4项试验将对大剂量的他汀类药物治疗进行研究。PROVE IT-TIMI 22 (Pravastatin or Atorvastatin Evaluation and Infection Therapy -Thrombolysis in Myocardial Infarction 22)试验将通过稳定随访，研究ACS患者进行积极他汀类药物治疗的效果（结果可能在来年较早的时候发表）。还有3个大规模的试验（每个包括1000例患者）——IDEAL、SEARCH和TNT——将在稳定性冠心病（CAD）患者中对同一问题进行研究，我们期待着在来年的AHA或下一年的早些时候得到初步的结果。如果这些临床试验表明，应用阿托伐他汀或辛伐他汀80mg事件发生率较低，那么应用大剂量的他汀类药物将成为新的标准。
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是C反应蛋白的功劳吗？
作为另一个次要观察终点的C反应蛋白（CRP）在阿托伐他汀组中同样显示出了更明显的下降趋势。（表3.REVERSAL研究：C反应蛋白在REVERSAL研究中的变化比较） 在数据分析中发现，普伐他汀组的患者的LDL水平即使达到了NCEP（美国国家胆固醇教育计划）规定的标准——小于100毫克，他们血管中的动脉粥样硬化进程仍然没有得到抑制。这样的患者总共有167名，他们的平均LDL水平为88mg/dL。Nissen博士说道：“我们对这一现象感到很不解，即使他们的LDL水平达标，斑块容积增长的百分比和管腔缩小的百分比仍然在增加。这与我们一贯认为的只要LDL水平降至正常水平，动脉粥样硬化便会停止这一观点不符。也许还有LDL以外的因素在发挥着作用。”他在AHA大会上向所有临床专家们提出了这个问题，他说：“尽管这是一个post-hoc分析，只能被称为‘假设发展’，但它绝对是一个值得关注的现象。” Nissen认为是阿托伐他汀对CRP的影响造成了这种差异， 使用阿托伐他汀可使CRP水平降到足够低，从而阻止了斑块生长的进程。他说：“CRP水平在两组间的差异也许是上述问题的唯一解释，是阿托伐他汀的降CRP效果更有效的阻止了动脉粥样硬化进程。”
[全文] 不良反应
两组研究均未出现任何不良反应，包括肝酶和肌酶谱的升高。在全部患者中，仅有两名发生了死亡，有12名发生心肌梗死，以及两名发生脑卒中。没有出现对死亡率和发病率任何有意义的指标。
一次普遍得到认可的研究
REVERSAL研究得到了参加此次美国心脏协会（AHA）年会学者们的广泛认可，克利夫兰医学中心的John Hodgson医生说道：“就像化疗对于癌症的特效一样，他汀类药物是治疗心血管疾病最有效的手段。我们因该在应用这类药物时更为积极，以帮助那些高危患者摆脱困扰。” 另外一个血脂工作小组同样对此次研究给出了很高的评价，来自哈佛医学院附属Brigham妇女医院的Eugene Braunwald医生说道：“我们对阿托伐他汀对于CRP的影响非常感兴趣，我认为它值得进一步研究。同时我们对80毫克阿托伐他汀的安全性完全信赖，它不会导致任何不良反应。”
对临床事件的影响——需持谨慎态度
尽管上述研究的数据非常令人兴奋，但动脉粥样硬化进程的中止与是否就意味着可以降低患者临床事件的发生率？Nissen本人也承认，观察到的研究结果究竟多大程度上与临床事件相符合仍然是未知数，但他同时表示：“任何人都知道基于发病率和死亡率的分析是金标准，但那样的研究费时费力，我认为对疾病预后的观察是最实际的做法。在普伐他汀组随访的18个月时，出现3%的死亡率增长，这意味着若干年后血管管腔将狭窄的十分厉害，这显然不是一件好事。但高剂量的阿托伐他汀则可以使这一进程立即中止。” 美国心脏协会此次年会主席，Mayo医学中心的Raymond Gibbons博士对此的态度更为谨慎，他说：“尽管这些数据非常有说服力，但并不足以让我们修改用药指南，我们需要以临床表现为观察终点的研究来证实它的效果。”他认为临床医生们应首先关注那些尚未得到他汀类药物治疗的患者，他说：“很多患者现在甚至还没有开始适中剂量的他汀类药物治疗，他们的LDL水平还未能降至110mg/dL。这一超过了指南中100mg/dL标准的人群才是真正的高危人群，我们应将目光更集中在他们身上。” 对此，Nissen承认这一研究并不能改变用药指南，但他认为其仍将影响临床工作。他说：“我知道我无法通过一次基于血管内超声的研究来改变什么，但当临床医生们看到这一结论时，他们会在用药时做出自己的决定。” 来自Brigham妇女医院的Chris Cannon医生同样表达了其谨慎的观点，指出阻止动脉粥样硬化进程只是一个替代终点指标，其改善并不一定影响临床结果。她说：“我们有过这样的例子，人们通常把TIMI-3级血流作为溶栓治疗研究中与死亡率较好相关的替代指标，后来研究发现许多药物都能使冠脉产生这种血流状态，但生存率却未能提高。以我的看法，减低斑块的负荷肯定不是一件坏事，但我们对于替代终点指标的意义要有理智的认识。”
PROVE-IT与其它临床研究
关于REVERSAL研究得到的数据是否能够反映临床结果的改善将在PROVE-IT研究中证实。这项研究将纳入4000名急性冠脉综合征患者，并接受与REVERSAL研究完全相同的两种他汀类药物治疗方案，并以临床结果为主要观察终点。Cannon医生和Braunwald医生也将参与该研究，研究的结果有望在明年3月的美国心脏病学院会议上公布。另有一些其它关于高剂量和中等剂量他汀类药物效果的研究正在进行当中，包括TNT研究（阿托伐他汀80毫克对阿托伐他汀10毫克），IDEAL研究（阿托伐他汀80毫克对辛伐他汀10毫克）和SEARCH研究（低剂量与高剂量辛伐他汀）。
如何看待HDL？
另一项关于血脂的指标——HDL，其对冠脉疾病的影响也逐渐开始被学者们所注意。Nissen等的一项关于重组载脂蛋白A-1 Milano (一种HDL模拟物)的研究正在进行之中，初步结果显示对HDL的干预确实能够使冠状动脉粥样硬化的急性冠脉综合征患者受益。Cannon博士说：“整个临床界都在关注着HDL研究的进展，因为这意味着可能找到疗效胜过降低LDL的治疗方法——那将是心血管领域最好的消息。”
医生们在胆固醇药物的问题上存在分歧——存在争议的是：在防止心血管事件发生上不能说哪种药物更好
一项新的研究发现，Lipitor，世界上最为畅销的降胆固醇药物，在较大剂量时可防止动脉的硬化。
[全文] 由于这项研究被吹捧为是一项Lipitor与 Pravachol（一种与Lipitor竞争的他汀类药物）直接对比的研究，一些持怀疑态度的人认为，这根本不是一项真正的比较。 与服用Pravachol（普伐他汀，百时美施贵宝公司生产）的受试者相比，服用Lipitor（阿托伐他汀钙，辉瑞制药公司生产）的受试者动脉粥样硬化的进展显著减慢。那些服用Pravachol的患者动脉粥样硬化进程则继续缓慢加重。 动脉粥样硬化是指动脉内斑块形成，这是因心脏病发作和中风死亡的首要原因。 这些发现是11月12日在奥兰多市举行的美国心脏病协会年会上发表的，被大张旗鼓的引用来作为Lipitor优越性的证据。
“这些结果清楚地表明，应用阿托伐他汀钙积极降低胆固醇水平可以阻止动脉粥样硬化的发展。” 这是在Pfizer的一次新闻发布会上引用的该研究的领导者，克利夫兰临床心脏病专家Steven Nissen医生所说的话。 然而，另有一些专家并不赞同这种解释。 “您不能由这项研究中得出那种结论”，Dr. Richard Milani说，他是新奥尔良Ochsner临床机构心脏科的副主席。“这不是两种不同药物的真正比较。” 虽然该研究确实使用了两种药物，但研究的目的并非比较两种药物的疗效，而是观察不同胆固醇水平对动脉斑块容积有何影响。外界的一些专家说。
该试验，即所谓的积极降脂治疗逆转动脉粥样硬化研究（REVERSAL），共随访了502例冠心病患者（多数为中年男性）。其中一组接受80mg每天的Lipitor治疗，而另一组接受40mg每天的Pravachol治疗。 “我认为，可以很安全的说，不同剂量的不同药物引起了LDL胆固醇水平不同程度的下降”，Milani说，“那么，胆固醇被降低到不同水平，这会对两组患者的斑块容积分别产生怎样的影响？” 研究开始时患者的平均LDL胆固醇（“坏的胆固醇”）水平在150mg/dl。公认的指南建议标准为低于100 mg/dl。 服用Lipitor治疗的患者LDL平均水平达到79 mg/dl而那些服用Pravachol治疗的患者LDL平均水平达到110 mg/dl。 然后研究者应用血管内超声这种影像技术，对动脉内总的斑块容积进行了测定。 在为期18个月的研究过程中，发现应用Lipitor的患者斑块容积减少了0.4％，而应用Pravachol的患者斑块容积却平均增加了2.7％。 “他们着眼于两种不同的终点，分别是LDL下降至大约79 mg/dl和LDL下降至大约110mg/dl，他们是使用两种不同的药物达到上述终点的”， Milani说道。减少斑块容积是重要的，但并不如降低心脏病发作及死亡的发生率重要，该试验没有考查这一点。“我并非在轻视斑块容积没有变化的意义”， Milani说，“这些都是很好的事情，但却不一定转化为临床效果”。
Julie Keenan， 是百时美施贵宝公司(Princeton， N.J)的一位女发言人，她不准备对剂量的差异发表意见。“虽然上述结果有一定的提示意义，”她说， “但试验并没有证明血管内超声技术可以预测临床效果，因此需要开展更多的研究来观察，是否剂量差异会导致临床事件减少的不同。” 该研究仍然没有解决心脏病学上的一个非常重要的问题：就降胆固醇治疗而言，应该降到多低为佳？ LDL水平的国家标准是低于100mg/dl，但究竟时只要平均降到98mg/dl就很好了，还是需要降至78mg/dl？“这是一个没人能回答的问题，” Milani说。 但我们期望三月份就能得到答案，到那时名为"Prove It"的临床试验的结果将要宣布。这项试验事实上是一项以心脏病发作和死亡为终点的对Lipitor 和Pravachol进行直接对比的试验。但是这项由Bristol-Myers Squibb赞助的"Prove It"试验，难免也有它的批评者，其中包括Nissen，他告诉纽约时报该试验更多是由市场利益驱动的，而非出于医学研究的目的。 Milani说：“我们知道‘理想的 LDL 水平’可能是在100mg/dl以下，但是在65mg/dl还是95mg/dl？这正是该试验("Prove It")旨在解决的问题。[REVERSAL]研究并没有解决这个问题，虽然这个研究很重要，为人们提供了信息，但它没有可对我们的临床工作产生影响的东西。”
Lipitor于1997年上市，已成为他汀类药物中销售量居第一位的药物，根据追踪这种趋势的IMS Health公司的资料，预计今年在美国的销售额为65亿美元。Pravachol于1991年上市，是市场上居第二位的他汀类药物，拥有19亿美元的销售额。Pravachol到2006年即将失去其专利保护，而Lipitor的专利保护可保持到2011年。