中山大学附属第一医院 李怡 黄沛森
Lp(a)是一种低密度脂蛋白（LDL）样颗粒，其载脂蛋白(B) [Apo(B)] 部分与载脂蛋白(A) [Apo(A)] 共价连接。根据孟德尔随机化研究、流行病学研究和大量前瞻性研究的证据证明，Lp(a)水平升高是动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）和钙化性主动脉瓣狭窄的独立危险因素[1]。新的数据表明，即使在有效控制低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）的情况下，Lp(a)也会增加心血管事件风险[2]。因此，Lp(a)是潜在的血脂管理靶点。然而全球不同地区冠心病患者的Lp(a)水平及其影响因素仍不清楚，高Lp(a)患者危险因素控制及其与其他血脂指标的协同关系也有待进一步研究。
2024年9月1日，来自帝国理工学院的Kausik K Ray教授在2024年欧洲心脏病学会年会（ESC 2024）Late-Breaking Science专场中，现场公布了INTERASPIRE研究结果（该项研究结果同步发表于Eur Heart J[3]），并就INTERASPIRE研究中Lp(a)相关的亚组分析结果做了汇报。
INTERASPIRE研究目的及方法
INTERASPIRE研究是一项由包括中国在内的全球14个国家的40余家中心参与的国际多中心横断面调查研究（2022年—2023年），由世界心脏组织（WHF）发起，研究纳入在入组研究前6~24个月明确诊断为冠心病【接受冠状动脉旁路移植术（CABG）或经皮冠状动脉介入（PCI）治疗的冠心病患者，包含了急性冠脉综合征（ACS）以及慢性冠脉综合征（CCS）】的4548例患者，旨在观察他们在入组调查时，其二级预防管理和心脏康复治疗是否遵循了现有的指南规范[3]。
每位入组患者均被调查是否执行了健康的行为方式，患者ASCVD的危险因素控制情况（包含血压、血脂、血糖等），药物使用情况（涵盖了几乎所有ASCVD的药物及ASCVD危险因素控制的药物）和心脏康复治疗现况等。除了埃及的患者无Lp(a)结果，其余13个国家共3928例患者纳入了Lp(a)亚组分析。
INTERASPIRE研究Lp(a)亚组分析结果
纳入分析的3928例冠心病患者，平均年龄为60.2±10.2岁，21.1%为女性，中位Lp(a)值为32 nmol/L（IQR：11~89）。如果以Lp(a)的ASCVD风险阈值（115 nmol/L）和临床研究界值【Lp(a) HORIZON研究150 nmol/L，ACCLAIM-Lp(a)研究175 nmol/L和OCCEAN（a）OUTCOMS研究200 nmol/L】为标准，分别有19.6%、13%、9.3%、6.2%的患者达到标准（图1）。
图1. INTERASPIRE研究中患者Lp(a)水平的分布以及达到不同临床研究界值的比例
虽然不同地区和国家冠心病患者的Lp(a)水平分布情况不尽相同，但大部分患者均分布于较低的Lp(a)水平区间内（即底部呈宽的“小提琴”样分布）。其中非洲地区患者分布较为分散，而亚洲地区（尤其是菲律宾）的患者则更集中分布于低Lp(a)水平。我国患者Lp(a)水平分布处于中等状态（图2）。
图2. 全球不同地区和国家冠心病患者Lp(a)水平分布小提琴图
用箱式图也可以看出，不同国家冠心病患者Lp(a)分布水平的差异。如将上述四项研究的Lp(a)界值进行分析，可看出不同国家达到治疗界值的比例不同（图3）。提示既往临床研究设定的Lp(a)干预界值具有一定的合理性，但对于不同国家患者具有差异性。
图3. 不同国家冠心病患者Lp(a)水平分布箱式图
进一步分析影响Lp(a)水平的因素时，发现女性、肾功能差、合并外周动脉疾病以及未使用过PCSK9抑制剂的患者Lp(a)水平更高。其中合并外周动脉疾病导致的Lp(a)水平差异最为明显（图4）。
图4. 影响Lp(a)水平的因素分析
在Lp(a)升高的患者中，心血管危险因素控制情况如何？通过对INTERASPIRE研究中Lp(a)≥115 nmol/L患者的危险因素控制情况进行统计分析，发现达到6条危险因素（包括吸烟、血压、血糖、运动、体重和低密度脂蛋白）均控制达标的患者占比仅为1.8%（图5）。
图5. Lp(a)升高（≥115 nmol/L）的患者心血管危险因素控制达标情况
当Lp(a)的水平与其他血脂指标进行分组比较可以发现，随着Lp(a)的升高，低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平仅轻度缓慢升高（从1.84 mmol/L上升至2.22 mmol/L），VLDL-C则几乎保持在同一水平（0.54~0.56 mmol/L）。载脂蛋白B（ApoB）为Lp(a)的组成成分，然而随着Lp(a)水平升高，总的ApoB水平仅轻度升高（从0.70 g/L上升至0.88g/L）。如进一步分析Lp(a)中的ApoB占总ApoB的比例时，则随着Lp(a)水平升高，该比值明显上升（从0.2%提升至12.6%）（图6）。
图6. 不同Lp(a)组患者的其他血脂指标情况
研究结论
在新近冠心病患者人群中，Lp(a)平均水平（32 nmol/L）远低于临床研究中Lp(a)治疗界值。如以临床研究中界值为标准，则有6.2%~13.0%的患者需要降Lp(a)治疗，但不同国家间存在较大差异。如以115 nmol/L为标准，则有19.6%的患者超过这一标准。
高Lp(a)人群的心血管危险因素控制状况普遍欠佳，因此，在更多Lp(a)相关RCT研究结果出来之前，需要在这一人群中进一步强化心血管危险因素控制，以降低高Lp(a)带来的残余心血管风险。
与低Lp(a)人群相比，高Lp(a)人群的LDL-C、非HDL-C和总Apo(B)并无显著差异，因此直接检测Lp(a)水平以筛查出高Lp(a)患者非常必要。
如果降低Lp(a)治疗的研究显示出心血管获益，这可能是得益于其抑制了Apo(A)的致动脉粥样硬化作用和改变了Lp(a)颗粒性质，而非改变胆固醇含量本身。
思考与点评
1.Lp(a)是否应该有风险预测和治疗阈值？
目前关于Lp(a)风险阈值尚无普遍共识，美国心脏病学会/美国心脏协会（ACC/AHA）指南中的阈值为≥125 nmol/L，加拿大心血管学会（CCS）指南则以100 nmol/L为界值，欧洲动脉粥样硬化学会（EAS）共识声明则认为，＜75 nmol/L为正常，50~125 nmol/L为中等，＞125 nmol/L为异常。如上述结果所示，Lp(a)具有广泛的种族和地区差异，在风险分层和治疗阈值设定中，不同种族/地区人群可能还需有不同的临界值。因此仍需更多的研究结果来回答这一问题。
2.目前降脂药物对Lp(a)水平影响如何，有哪些正在探寻的降低Lp(a)水平的疗法？
目前临床使用的降脂药物中，除了前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶/kexin 9（PCSK9）抑制剂外，其他降低Lp(a)水平有限。ODYSSEY OUTCOMES研究显示阿利西尤单抗使Lp(a)水平降低约23%；FOURIER研究表明，依洛尤单抗使Lp(a)水平降低约27%。胆固醇吸收抑制剂（如依折麦布）可将Lp(a)水平轻度降低或没有变化，而他汀类药物甚至使Lp(a)水平轻度升高或保持稳定。目前研发中的靶向LPA基因转录抑制剂包括ASO（反义寡核苷酸）和小干扰RNA（siRNA），二者均在RNA水平起作用，统称为小核酸药物。部分新药正处于2期和3期临床试验中，比如靶向LPA基因的siRNA降脂药lepodisiran和ASO降脂药pelacarsen等，Lp(a)的首个大型心血管结果研究预计将在2年内完成[4]。这为针对Lp(a)这一潜在的药物靶点来降低冠心病风险提供了可能性。
3.对于高Lp(a)人群，目前应该注意什么？
我国脂蛋白(a)与CVD风险关系及临床管理的专家科学建议以及欧美指南中均建议，成人应至少检测一次Lp(a)水平，以识别心血管高危人群。虽然健康饮食、运动等生活方式治疗无法直接降低Lp(a)水平，但对于心血管高风险人群这些措施仍然至关重要。研究统计提示，全球范围内高Lp(a)人群数据中，仅1.8%的患者心血管危险因素管理达标，因此对于高Lp(a)人群，通过积极控制其他可改变的心血管危险因素，对于降低Lp(a)升高患者的总体心血管风险仍然具有十分重要意义。
专家简介
李怡
医学博士，主任医师，心内二科主任。任广东省医学会心血管分会危急重症学组副组长，广东省医学会心血管病分会结构性心脏病学组副组长，广东省老年保健协会动脉粥样硬化性心脑血管病防治循证医学专业委员会副主任委员，广东省医师协会心血管介入医师分会秘书，广东省医师协会冠脉影像与功能学分会常委 ，广东省中西医结合学会心血管介入专业委员会常委 ，广东省健康管理学会心血管病专业委员会常委，专著《冠脉血管内超声图谱》。从事心血管内科临床工作约20年，近15年一直工作在心血管重症监护室。主要从事冠心病、瓣膜病、心力衰竭及心血管重症的临床诊疗工作。擅长冠心病、结构性心脏病的介入诊疗、心血管危重症的诊疗。
黄沛森
中山大学附属第一医院心内科主治医师，助理研究员，硕士研究生导师，中国医学科学院阜外医院博士毕业，美国北卡罗莱纳大学教堂山分校访问学者，研究方向为“心肌纤维化的防治研究”，在Cardiovascular Research、Stem Cell Research & Therapy等期刊发表SCI论文20余篇（ESI高被引论文1篇），获国内发明专利2项、国际发明专利1项，获第一届全国博士后创新创业大赛优胜奖，主持国家级课题1项，省部级课题4项，校级课题1项，获中山一院“柯麟新星”人才计划支持，?Stem Cell Research & Therapy、Scientific Reports和《实用医学杂志》等期刊审稿人，参编《心脏病学实践2016、2020》、《心血管内科手册》等专著，学术兼职：广东省药理学会心血管药理专业委员会委员。
参考文献
1. Bj?rnson E， Adiels M， Taskinen M-R， et al. Lipoprotein(a) Is Markedly More Atherogenic Than LDL——An Apolipoprotein B-Based Genetic Analysis.J Am Coll Cardiol. 2024 Jan 23;83(3):385-395.
2. Tsimikas S， Bittner V. Particle number and characteristics of lipoprotein(a)， LDL， and apoB: perspectives on contributions to ASCVD. J Am Coll Cardiol. 2024;83:396-400.
3. McEvoy JW， Jennings C， Kotseva K， et al. Variation in Secondary Prevention of Coronary Heart Disease: The INTERASPIRE Study. Eur Heart J. Published online August 30， 2024. doi:10.1093/eurheartj/ehae558.
4. Tasdighi E， Adhikari R， Almaadawy O， Leucker TM， Blaha MJ. LP(a): Structure， Genetics， Associated Cardiovascular Risk， and Emerging Therapeutics. Annu Rev Pharmacol Toxicol. 2024;64:135-157.