哈尔滨医科大学附属第二医院 候静波 黄幸涛

 

IVORY（Low-dose interleukin 2 for the reduction of vascular inflammation in acute coronary syndromes）研究是一项双盲、随机、安慰剂对照的II期临床试验研究，旨在评估小剂量白细胞介素2（interleukin 2，IL-2）对急性冠状动脉综合征（acute coronary syndromes ，ACS）患者血管炎症影响。在8月30日~9月2日召开的2024年欧洲心脏病学会年会（ESC 2024）上，Rouchelle Sriranjan教授揭晓了IVORY研究以及IVORY-临床结局和随访研究（IVORY-clinical outcomes and follow up study， IVORY-FINALE）结果。

 

研究方法

IVORY研究聚焦于超敏C反应蛋白＞2 mg/L的ACS患者。研究在英国剑桥的两个医疗中心进行患者筛选，并将符合入选标准的患者以1:1的比例随机分配至两组：一组接受皮下注射小剂量（1.5×106IU）IL-2，另一组接受安慰剂治疗。在治疗前后，分别行18F-FDG PET/CT扫描，以评估升主动脉和双侧颈动脉的炎症情况。给药在入院后14天内开始，并在基线的18F-FDG PET/CT扫描后进行。

给药分为两个阶段，持续8周。诱导阶段将每天一次的试验用药品皮下注射，持续5天。随后是维持阶段，参与者将接受每周一次的试验用药品皮下注射，持续7周。

IVORY研究的主要研究终点为18F-FDG PET/CT扫描测定的指标血管治疗前后平均最大靶区本底浓度比值(maximum target to background ratios， TBRmax)的变化。次要终点为循环T细胞亚群的变化。同时，研究还对小剂量IL-2长期给药的安全性和耐受性进行了评估。

IVORY-FINALE研究作为IVORY研究的延续，专注于对参与者的临床结局进行长期随访。平均随访时长2.6年，期间主要关注的主要心脏不良事件（major adverse cardiovascular and cerebrovascular events，MACCE）定义为心源性死亡，心搏骤停，缺血性脑卒中，心肌梗死和计划化外的血运重建。

 

研究结果

研究初步筛选了106例ACS患者，根据入排标准最终有69例患者成功纳入并完成了随机分组。然而，在试验治疗正式开始之前，有6例患者选择退出了研究。在试验进行期间，小剂量IL-2治疗组中，有1例患者因出现周身皮疹的不良反应而退出研究；在安慰剂组中，则有2例患者分别因不同原因退出：1例因丙氨酸氨基转移酶（ALT）水平升高超过正常值上限的5倍而退出，另1例因感染新冠病毒而退出，最终完成研究的患者共60例，其中小剂量IL-2治疗组31例，安慰剂组29例（图1）。

图1. 研究流程图（引自 Rouchelle Sriranjan， ESC congress 2024）

 

两组之间基线特征总体上呈现出良好的均衡性（表1），患者群体相对年轻（小剂量IL-2组平均年龄57岁，对照组平均年龄55.4岁），多数患者超重，并伴有多个心血管危险因素。鉴于IL-2在妊娠期使用的安全性尚未明确，研究对女性患者的纳入设定了严格条件，仅限于绝经后或围绝经期的女性，这一限制导致了最终研究中女性患者的比例相对较低。在两组人群中，大部分患者被诊断为ST段抬高型心肌梗死（STEMI）。值得注意的是，研究中针对STEMI患者的治疗普遍采用了高剂量他汀治疗，因此，可以说研究的人群主要构成是接受高剂量他汀治疗的患者。

 

表1. 两组之间基线特征比较 （引自 Rouchelle Sriranjan， ESC congress 2024）

 

两组之间在指标血管治疗后动脉炎症的改善上表现出显著差异。具体而言，接受小剂量IL-2治疗后的患者其平均TBRmax显著低于对照组[2.04（0.281）比2.22（0.247），P=0.0149]。进一步分析显示，小剂量IL-2治疗组在治疗前后动脉炎症的降低幅度也显著高于对照组，具体表现为动脉炎症减少7.7%（如图2所示）。这种动脉炎症（平均TBRmax）的差异在指标血管的“发炎”血管区域（TBRmax＞2的活动层面，即基线就有炎症的区域）更明显。在这些区域，相比于对照组，小剂量IL-2治疗可显著降低动脉炎症达到8.3%（图3）。

 

 

图2. 随访时两组指标血管治疗前后动脉炎症的差异 （引自 Rouchelle Sriranjan， ESC congress 2024）

 

 

图3. “发炎”区域两组指标血管治疗前后动脉炎症的差异（引自 Rouchelle Sriranjan， ESC congress 2024）

 

该研究进一步探索了小剂量IL-2对基线炎症的加成治疗效果。结果发现基线血管炎症越严重，小剂量IL-2的抗炎效果越好（图4）

 

图4. 小剂量IL-2治疗的抗动脉炎症作用与基线血管炎症呈正相关（引自 Rouchelle Sriranjan， ESC congress 2024）

 

小剂量IL-2治疗可以显著提高调节T细胞水平，但并没有显著增加效应T细胞水平（图5）

 

图5. 循环T细胞水平变化（引自 Rouchelle Sriranjan， ESC congress 2024）

 

在安全性方面，小剂量IL-2治疗表现出良好的耐受性，未观察到任何严重不良事件和不良事件导致的死亡。相比之下，对照组在研究期间记录到1例严重不良事件，该事件为非致命性心肌梗死，并导致了计划外的血运重建手术。关于感染情况，两组间发生感染的概率相当，且所有报告的感染均被评定为轻度，未对患者健康造成重大影响。值得注意的是，两组间在不良反应上唯一显著差异出现在注射部位反应上，具体表现为红斑和瘙痒，这些症状在IL-2注射组中的发生率显著高于安慰剂组。但是这些注射部位的不良反应均属于自限性，未需特殊治疗，且均在48小时内自行缓解（表2）。

 

表2. 小剂量IL-2治疗的安全性评估（引自 Rouchelle Sriranjan， ESC congress 2024）

 

IVORY-FINALE研究对完成IVORY研究的人群进行了平均2.6年的随访。小剂量IL-2治疗组未发生任何MACCE。对照组中有4例患者发生了5种不良事件，包括2例心源性死亡，2例非致命性心肌梗死导致计划外血运重建（其中1例在23个月的时候发生了心源性死亡），1例因心绞痛发生计划外血运重建。

 

图6. 小剂量IL-2治疗的临床结局（引自 Rouchelle Sriranjan， ESC congress 2024）

 

专家点评

炎症在动脉粥样硬化的发生和进展中起关键作用。免疫系统在动脉粥样硬化和斑块不稳定的病理生理学中起到多方面的作用，这一过程由先天性和适应性免疫系统的成分共同协调完成1。CANTOS研究（Canakinumab Antiinflammatory Thrombosis Outcome Study）首次揭示了抗炎治疗能显著减少伴有持续性高敏C反应蛋白水平升高的缺血性心脏病患者的复发性心血管事件2。

 

IL-2通过决定效应T细胞和调节T细胞之间的平衡在免疫稳态中起至关重要的作用。小剂量IL-2已被用于治疗移植物抗宿主病、自身免疫性血管炎、肝炎、1型糖尿病和系统性红斑狼疮等自身免疫性疾病，以增加调节T细胞细胞数量，并取得了良好的结果3-7。LILACS研究(Low-dose InterLeukin 2 in patients with stable ischaemic heart disease and Acute Coronary Syndromes) 是首个评估小剂量IL-2在冠心病患者中的安全性及其增加调节T细胞能力的研究，结果显示小剂量IL-2在稳定性缺血性心脏病和ACS患者中均表现出良好的耐受性，验证了其治疗带来的调节T细胞升高的安全性8。

 

基于LILACS研究的结果，IVORY（包括IVORY-FINALE）研究进一步探索了小剂量IL-2治疗是否能减少ACS患者的动脉炎症，并降低MACCE事件风险。研究证实，小剂量IL-2治疗在ACS患者中是安全并且耐受性良好，它能选择性提高调节T细胞水平而不增加效应T细胞，从而降低动脉炎症，且这种抗炎效果与基线炎症程度呈正相关。长期随访显示，小剂量IL-2治疗组MACCE的发生率更低。

 

IVORY和IVORY-FINALE的研究为ACS急性期的治疗提供了一个新的潜在策略。研究中的患者大多数已接受全面完善的常规药物治疗（比如高剂量的他汀），因此小剂量IL-2治疗的抗炎益处是在现有理想治疗基础上的额外增益，具有重要的临床意义。在长达2.6年的随访过程中，小剂量IL-2治疗组确实显示了较低的MACCE发生率，提示其抗炎作用可能改善临床结局。然而，值得注意的是，IVORY研究中小剂量IL-2的治疗仅持续8周，后期随访中MACCE降低的益处是否直接关联于IL-2治疗尚不确定，且由于样本量较小，结果可能存在偏倚。因此，关于小剂量IL-2治疗对临床结局的改善效果，仍需大规模的临床随机对照研究进一步验证，并需深入探索IL-2治疗时长对临床结局的影响。

 

专家简介

候静波 教授

哈尔滨医科大学附属第二医院心血管介入中心主任、心内科副主任，二级教授，主任医师，博士生导师

教育部长江学者特聘教授、龙江学者特聘教授

寒地心血管病全国重点实验室办公室主任及PI、教育部心肌缺血重点实验室副主任

黑龙江省冠心病与心律失常临床医学研究中心主任

全国五一巾帼标兵获得者，首届龙江名医，获黑龙江省总工会最美女职工称号? 中国医师学会心血管分会常委

中华医学会心血管病分会腔内影像及生理学组副组长

中国医师学会心血管分会血栓学组委员

黑龙江省老年医学学会心血管病专业委员会主任委员

黑龙江省医学会心血管专业委员会副主任委员

黑龙江省医师协会心血管内科专业委员会副主任委员

黑龙江省心脏学会副会长；FACC，FSCAI等

 

黄幸涛

医学博士， 博士后，硕士生导师，哈尔滨医科大学附属第二医院心内科副主任医师，副教授

黑龙江省老年医学学会 心血管病专业委员会委员

黑龙江省老年医学学会 心血管病与代谢专业委员会委员

黑龙江省医疗保健国际交流促进会血栓与肺血管专业委员会委员

黑龙江省中西医结合学会 脑心同治分会常务委员

黑龙江省康复医学会心血管病康复专业委员会委员

简介：

专注于冠心病介入治疗和冠状动脉腔内影像学。累计发表SCI文章25篇，其中第一作者4篇，通讯作者2篇；主持国家自然科学基金青年基金、中国博士后科学基金面上资助一等资助、黑龙江省博士后科学基金面上资助一等资助

 

参考文献

1. Abdolmaleki F， Hayat SMG， Bianconi V， Johnston TP， Sahebkar A. Atherosclerosis and immunity: A perspective. Trends Cardiovas Med. 2019;29:363-371. doi: 10.1016/j.tcm.2018.09.017

2. Ridker PM， Everett BM， Thuren T， MacFadyen JG， Chang WH， Ballantyne C， Fonseca F， Nicolau J， Koenig W， Anker SD， et al. Antiinflammatory Therapy with Canakinumab for Atherosclerotic Disease. New Engl J Med. 2017;377:1119-1131. doi: 10.1056/NEJMoa1707914

3. He J， Zhang X， Wei YB， Sun XL， Chen YP， Deng J， Jin YB， Gan YZ， Hu X， Jia RL， et al. Low-dose interleukin-2 treatment selectively modulates CD4<SUP>+</SUP> T cell subsets in patients with systemic lupus erythematosus. Nature Medicine. 2016;22:991-+. doi: 10.1038/nm.4148

4. Klatzmann D， Abbas AK. The promise of low-dose interleukin-2 therapy for autoimmune and inflammatory diseases. Nat Rev Immunol. 2015;15:283-294. doi: 10.1038/nri3823

5. Humrich JY， von Spee-Mayer C， Siegert E， Alexander T， Hiepe F， Radbruch A， Burmester GR， Riemekasten G. Rapid induction of clinical remission by low-dose interleukin-2 in a patient with refractory SLE. Annals of the Rheumatic Diseases. 2015;74:791-U196. doi: 10.1136/annrheumdis-2014-206506

6. Matsuoka K， Koreth J， Kim HT， Bascug G， McDonough S， Kawano Y， Murase K， Cutler C， Ho VT， Alyea EP， et al. Low-Dose Interleukin-2 Therapy Restores Regulatory T Cell Homeostasis in Patients with Chronic Graft-Versus-Host Disease. Sci Transl Med. 2013;5. doi: ARTN 179ra43

10.1126/scitranslmed.3005265

7. Koreth J. Interleukin-2 and Regulatory T-Cells in Graft-Versus-Host Disease. Cytom Part B-Clin Cy. 2012;82b:378-379.

8. Zhao TX， Sriranjan RS， Tuong ZK， Lu Y， Sage AP， Nus M， Hubsch A， Kaloyirou F， Vamvaka E， Helmy J， Kostapanos M， Jalaludeen N， Klatzmann D， Tedgui A， Rudd JHF， Horton SJ， Huntly BJP， Hoole SP， Bond SP， Clatworthy MR， Cheriyan J， Mallat Z. Regulatory T-Cell Response to Low-Dose Interleukin-2 in Ischemic Heart Disease. NEJM Evid. 2022 Jan;1(1):EVIDoa2100009. doi: 10.1056/EVIDoa2100009. Epub 2021 Nov 22.