编者按：ODYSSEY OUTCOMES研究证实，在他汀基础上PCSK9抑制剂阿利西尤单抗仍能进一步降低LDL-C。近日，2023美国心脏协会（AHA）科学年会上公布了两项ODYSSEY OUTCOMES研究最新事后分析，让我们一起来看下ODYSSEY OUTCOMES又给我们带来了哪些惊喜发现~
ODYSSEY OUTCOMES研究分析论文获Paul Dudley White奖
法国巴黎比沙医院Gabriel Steg教授在会上报告了“LDL-C、Lp（a）和HS-CRP分别预测高强度他汀类药物治疗急性冠脉综合征（ACS）后的未来心血管事件：ODYSSEY OUTCOMES研究分析”1，该项研究获得了AHA 2023大会保罗·达德利·怀特?（Paul Dudley White）奖。
Paul Dudley White奖是为纪念波士顿最受尊敬的心脏病学家之一Paul Dudley White博士而得名，他是美国心脏病协会的创始人，也是预防心脏病学的早期领导者。这一奖项的授予，也进一步肯定了ODYSSEY OUTCOMES研究事后分析的价值。
LDL-C、Lp（a）和hs-CRP分别预测ACS后未来心血管事件
研究背景
发展为动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）的风险与低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、脂蛋白（a）[Lp（a）]和炎症标志物高敏C反应蛋白（hs-CRP）的水平共同相关。目前尚不清楚每一种生物标志物是否以及在多大程度上能够预测ACS后的ASCVD风险，特别是在强化降脂时代。
最近《柳叶刀》杂志发表了一项大型协作研究2，结合了来自PRODONE、REDUCE-IT和STRENGTH试验的数据评估残留炎症风险（通过hs-CRP测量）和LDL-C水平对主要不良心血管事件（MACE）的影响。分析表明hs-CRP可能比LDL-C更能预测未来心血管事件和伤亡的风险2。然而，只有52%的患者在试验开始时接受了高强度他汀类药物治疗，此外在随访期间可能存在额外的降脂治疗，这可能混淆了基线LDL-C与结果之间的关系。
ODYSSEY OUTCOMES研究是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照试验，共纳入18 924例近期发生ACS的患者（虽进行他汀强化治疗，但血脂仍未得到控制），在2.8年的中位随访期间，阿利西尤单抗可持续降低LDL-C的水平，同时观察到MACE总体发生风险较安慰剂组下降15%，并与全因死亡风险下降15%相关3，4。
研究人员使用ODYSSEY OUTCOMES研究安慰剂组的数据，评估了在接受最大耐受剂量他汀类药物治疗的患者中，LDL-C、Lp（a）和hs-CRP是否能分别预测ACS后的未来心血管事件。
研究方法
ODYSSEY OUTCOMES共纳入18 924例近期发生ACS的患者，接受最大耐受剂量他汀治疗后LDL-C仍≥70 mg/dl（1.81 mmol/L）的患者[或非高密度脂蛋白（non-HDL-C）≥100 mg/dl（2.59 mmol/L），或载脂蛋白B≥80 mg/dl]，患者按1:1比例随机分入阿利西尤单抗组（75 mg）或安慰剂组，每2周皮下注射一次。
主要终点（安慰剂组）：主要不良心血管事件（MACE），定义为冠心病（CHD）死亡、非致死性心肌梗死（NFMI），致死或非致死性缺血性卒中，不稳定心绞痛需要住院的主要复合终点。全因死亡。
统计分析：通过泊松回归模型中的自然三次样条，将MACE和全因死亡的绝对风险作为基线LDL-C、hsCRP和Lp（a）值的函数进行分析，并根据年龄、性别、糖尿病、体重指数、当前吸烟和其他2个预测变量进行调整。
研究结果
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在安慰剂组的9149名可评估患者中，中位（Q1?Q3）LDL-C、hs-CRP和Lp（a）分别为81（71?97）mg/dL、1.7（0.8?3.9）mg/L和21.4（6.6?60.1）mg/L。大多数（n=8157，89.2%）在随机分组时服用高强度他汀类药物。
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对于每个参数，较高的基线值与MACE风险的显著增加相关（p＜0.0001）（图1）。
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LDL-C和hs-CRP与全因死亡相关（p＜0.0001），但Lp（a）与之无关（p＞0.05）（图1）。
图1.根据基线时LDL-C、hs-CRP和Lp（a），4年时MACE和全因死亡的累积发生率
研究结论
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在接受稳定强化降脂治疗且致动脉粥样硬化脂蛋白未达标的安慰剂治疗的ACS患者中，LDL-C、hs-CRP和Lp（a）是MACE的独立预测因素。
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LDL-C和hs-CRP是全因死亡的独立预测因素，而不是Lp（a）。
Alirocumab治疗下Lp(a)浓度变化与心血管事件风险
另一篇“比较ODYSSEY OUTCOMES研究中Alirocumab治疗Lp（a）质量和摩尔浓度的变化和后续心血管事件风险”5的论文也同样值得关注。
研究背景
Lp(a)是一种经验证的ASCVD事件和复发的风险因素。PCSK9抑制剂可适度降低Lp(a)浓度，基线水平较高的个体具有更大的绝对降低。此外，Lp(a)似乎是PCSK9抑制剂心血管益处的效应修饰因子，即基线Lp(a)水平较高的患者不仅在治疗中获得更大的Lp(a)降低，而且在心血管风险方面获得更大的相对和绝对降低。
各种方法可用于测量Lp(a)浓度，包括以质量或摩尔单位报告的免疫测定法（IA）和以摩尔单位报告的质谱法（MS）。既往研究表明，当通过上述任何方法测量时，基线Lp(a)浓度与心血管风险的关系相似。然而，尚未确定PCSK9抑制剂治疗下，测定方法是否影响Lp(a)浓度变化与心血管事件减少之间的关系。
研究方法
在ODYSSEY OUTCOMES试验的患者亚组中，使用IA-质量、IA-摩尔和MS-摩尔分析在基线和第4个月测量Lp(a)。通过Spearman相关性估计了三种测试中Lp(a)变化之间的关系。将在基线和第4个月之间的Lp(a)变化与阿利西尤单抗组中首次MACE的后续风险相关联。将变化与首次CHD死亡或NFMI以及首次缺血性卒中相关联。根据基线Lp（a）、基线LDL-C及其从基线到第4个月的变化以及其他基线患者特征调整比例风险模型。计算每个Lp(a)测定的中位数变化的HR及其相关的95%可信区间（CI）。所有分析均为意向性治疗。
研究结果
随机接受阿利西尤单抗治疗并具有三种Lp(a)测定数据的5500名参与者中，在中位2.4年的随访期内，443人经历了后续MACE。Lp（a）IA-质量、IA-摩尔和MS浓度的变化是相关的，IA-摩尔与MS之间的相关性最强（r=0.834），IA-质量与MS之间（r=0.693）和IA-质量与IA-摩尔之间的相关性较弱（r=0.690）。
表. 所有参与者以及水平高于或低于临床相关阈值的亚组的Lp（a）IA-质量、IA-摩尔和MS浓度的中位数（Q1、Q3）基线、变化和从基线到第4个月的百分比变化
在所有参与者中，Lp（a）IA-质量和MS-摩尔浓度的降低与首次MACE风险的降低显著相关，与IA-摩尔的相关性略显著，与CHD死亡或NFMI的相关性更为明显。各测试中Lp(a)变化的MACE HR相似（图2）。
在Lp（a）≥50 mg/dL或≥125 nmol/L的参与者的分析中，这种关系更为明显，这代表了未经治疗的浓度阈值，表明心血管风险增加，并且在临床上使用降低Lp（a）的疗法可能是合适的。
图2.通过Lp（a）测量方法，阿利西尤单抗组从基线到第4个月的Lp（a）浓度降低与第4个月中的首次MACE、首次CHD死亡或NFMI或首次缺血性卒中之间的关系
研究结论
需要注意的是，可供分析的MACE数量相对较少，每一种Lp（a）测定方法都可以类似地预测阿利西尤单抗的MACE减少，而与LDL-C减少无关。
无论测量方法如何，在未经选择的人群中，相对适度的Lp（a）降低应转化为对心血管事件的适度临床益处。在那些未经治疗的浓度较高的患者中，Lp（a）的降低幅度越大，心血管事件的减少幅度就越大。这些发现可能允许对PCSK9抑制剂的试验进行荟萃分析，通过将每个试验的Lp（a）数据按顺序排列，用不同的方法测量Lp（a）。
小结
ODDESEY OUTCOMES研究证实，PCSK9抑制剂阿利西尤单抗能够强效降低LDL-C水平，减少主要不良心血管事件和死亡风险的发生。2023 AHA年会公布了两项 ODYSSEY OUTCOMES研究最新分析，又为心血管事件风险预测提供了新的启示。
通过分析ODYSSEY OUTCOMES研究数据，发现接受强化降脂治疗但未达标的ACS患者中，LDL-C、hs-CRP和Lp(a)都是MACE的独立预测因素；LDL-C和hs-CRP是全因死亡的独立预测因素，而非Lp（a）。
利用ODYSSEY OUTCOMES研究数据还探讨了在接受阿利西尤单抗治疗的ACS患者中，Lp(a)变化与心血管事件的关系。在所有参与者中，Lp(a) IA-质量和MS-摩尔浓度的降低与首次MACE风险的降低显著相关，与IA-摩尔的相关性略显著。这种关系在Lp(a)≥50 mg/dL或≥125 nmol/L的患者中更为明显，表明Lp(a)降低幅度越大，心血管事件的减少越显著。
接受强化降脂治疗后，心血管剩余风险仍较高，且ASCVD事件随时间仍呈上升趋势，提示心血管剩余风险管理的重要性。两项ODYSSEY OUTCOMES研究分析为更全面的风险评估提供了新视角，未来可进一步验证不同生物标志物对ACS后心血管事件的预测价值，为这一领域提供更清晰的认识，帮助指导制定个体化治疗方案。
参考文献
1.Gabriel Steg， Michael Szarek， J Wouter Jukema， et al.LDL-C， LP(A) AND HS-CRP EACH PREDICT FUTURE CARDIOVASCULAR EVENTS AFTER ACS ON HIGH-INTENSITY STATIN THERAPY：AN ANALYSIS OF THE ODYSSEY OUTCOMES TRIAL
2.Ridker et al. Lancet. 2023:401:1293-301.
3.Schwartz GG， et al. Am Heart J. 2014;168:682-9
4.Schwartz GG， et al. N Engl J Med. 2018;379:2097-2107
5.Michael Szarek， Esther Reijnders， Gabriel Steg， et al.Comparison of Change in Lipoprotein(a) Mass and Molar Concentrations by Alirocumab and Risk of Subsequent Cardiovascular Events in the ODYSSEY OUTCOMES trial