谢坤 李勇 复旦大学附属华山医院
Lp（a）是除低密度脂蛋白（LDL）之外另一个重要的致动脉粥样硬化脂蛋白，是动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）确切的致病因素。然而Lp（a）是否是可纠正的ASCVD危险因素，目前尚无定论，一方面临床上还缺乏针对性大幅度降低Lp（a）的干预治疗方法，许多干预手段还在临床研究阶段；另一方面，即使降低了Lp（a）就能降低ASCVD风险了吗？目前也还缺乏循证医学证据。
Lp（a）的结构
Lp（a）由一个ApoB100脂蛋白携带的类似LDL-C颗粒和一条Apo（a）链结合而成（图1），因此Apo（a）是Lp（a）组成中不可或缺的一部分。Lp（a）的水平70%-90%受基因决定，生活方式改变对其影响很小，很多降脂药物对其影响也不大，目前暂无确切的治疗方法。但是近期有很多相关研究给出了令人振奋的初步结果。
图1. Lp（a）的结构：由一个ApoB100脂蛋白携带的类似LDL-C颗粒和一条Apo（a）链结合而成
Lepodisiran： 一年一次给药，超长有效
Lepodisiran是一类siRNA药物，通过靶向抑制肝脏Apo（a）的合成，从而阻断Lp（a）的合成。近日JAMA杂志发表了一项最新的针对Lp（a）的I期临床研究结果，该研究纳入了48例没有心血管基础疾病但Lp（a）≥75nmol/L(30mg/dL) 的受试者，随机给予Lepodisiran 6种剂量和安慰剂。整个研究中Lepodisiran仅给药一次，随访48周，主要终点是药物的安全性，次要终点是Lepodisiran 的血药浓度和空腹Lp（a）水平。结果发现Lepodisiran血药浓度在10.5小时达峰，48小时已检测不到（图2），在337天时，608mg组的Lpa（a）下降幅度仍高达94%（图3）。研究期间Lepodisiran安全性与耐受性良好。
图2. Lepodisiran各剂量组给药后48小时内的血药浓度变化
图3. Lepodisiran各剂量组给药后337天内Lp（a）水平变化
Muvalaplin：“特立独行”的每日口服药
2023年8月，JAMA杂志曾公布一项降低Lp（a）的I期临床研究。小分子口服药物Muvalaplin通过阻断Apo（a）和ApoB100的连接，从而抑制Lp（a）的生成。研究共纳入114例正常受试者，分别给予Muvalaplin 1 mg-800 mg和安慰剂，持续14天。结果发现Muvalaplin降低Lp（a）最高达63%-65%，能使93%的受试者Lp（a）下降至50 mg/dL以下（图4），且未发现不耐受。只是该研究规模尚小，随访时间短，且很大一部分Apo（a）序列和纤溶酶原的序列重复，因此是否会潜在地对纤溶系统产生影响，还需要进一步证实。后续还待更深入研究以提供更多数据。
图4. Muvalaplin口服15天内Lp（a）水平下降的幅度
Olapasiran：在冠心病患者中的初探
Olapasiran 也是减少肝脏合成Lp（a）的siRNA类药物。2022年11月《新英格兰医学杂志》发表了Olapasiran的II期临床研究OCEAN(a) DOSE的结果，研究共纳入281例Lp（a）超过150nmol/L的ASCVD患者，随机分为Olapasiran 4种剂量和安慰剂组，主要终点事件为Lp（a）下降的幅度。结果发现基线Lp（a）水平为260.3nmol/L，基线LDL水平为67.5mg/dL， 88%同时使用他汀，52%同时使用依折麦布，23%同时使用PCSK9i。Olapasiran每12周注射一次，随访48周，经安慰剂组校正后，75 mg组能使Lp（a）下降97.4%，225mg组能使Lp（a）下降101.1%（图5）。
图5. Olapasiran治疗后Lp（a）水平下降比例
在2023年ESC大会上，OCEAN(a) DOSE也公布了最新数据，在治疗结束后的扩展期，经过1年的随访，Olapasiran 75mg组Lp（a）仍然能保持40%-50%的降幅。
Pelacarsen：一月一次，关注心血管终点事件
Pelacarsen是靶向LPA基因mRNA的反义寡核苷酸（ASO）药物，可以减少Lp（a）合成，从而降低Lp（a）水平。在之前的II期临床研究中，Pelacarsen 60mg每月注射一次能降低Lp（a）达72%。目前Pelacarsen的III期临床研究HORIZON已完成了全球8325例患者入组，该研究纳入了ASCVD合并Lp（a）增高的患者，探索Pelacarsen 80mg每月一次是否能改善心血管主要终点事件，预计在2025年能揭晓研究结果，届时就能回答“Lp（a）是否是可纠正的心血管危险因素？”这个问题了。
综上，我们不难看出，针对Lp（a）的药物研发可谓百花齐放，特别是ASO、siRNA这类小核酸类药物有非常大的潜力。其实小核酸类药物并不陌生，目前心血管领域第一个SiRNA药物——英克西兰已经上市，成为了首个用于临床的长效降低LDL-C的小核酸药物。
Inclisiran（英克西兰）：首个上市的长效降LDL-C的小核酸类药物
英克西兰是靶向PCSK9 mRNA的siRNA类药物，能减少PCSK9的合成，从而降低LDL-C水平。LDL-C是首要的ASCVD危险因素，LDL-C每降低1mmol/L，心血管事件将显著下降22%。因此他汀、依折麦布、PCSK9i均是指南推荐的降LDL-C治疗手段。在前期的研究中，英克西兰300mg第1天和第90天注射能在180天保持LDL-C下降达52.6%（图6）。目前英克西兰的CVOT研究，包括在二级预防人群中的和一级预防人群中的III期临床研究均在进行中。英克西兰以6个月一次的注射周期，很可能改写未来降脂治疗的模式
图6. 英克西兰不同剂量降低LDL-C的幅度
PCSK9i主要降低LDL-C，但对Lp（a）也有一定降幅。英克西兰在II期临床研究中发现300mg组能降低Lp（a）达25%，PCSK9单抗也能一定程度降低Lp（a），并且提示与心血管终点事件降低有关。
总结
Lp（a）是心血管疾病确切的致病因素，针对Lp（a）的干预手段也是临床关注的热点。在不久的将来，我们将对Lp（a）的降幅及降幅所能达到的心血管事件降低的意义有更多的认识。同样，小核酸类药物也开始进入临床实践，其超长效的治疗周期对现有常规药物治疗模式也将产生革命性的影响。
审稿人简介
李勇
复旦大学医学院内科学教授
复旦大学附属华山医院内科学（心血管病学）主任医师
复旦大学博士研究生导师
中国高血压联盟副主席
中国国家心血管病专家委员会委员
国家心血管病专家委员会心血管代谢医学专业委员会常务委员
中华医学会心血管病分会高血压学组委员
中国医师协会高血压专业委员会常务委员
中国医师协会心力衰竭专业委员会常务委员
中国医师协会心血管内科医师分会第一、二、三届委员会委员
上海医学会心血管病学会委员，高血压学组组长
Felow ， European Society of Cardiology ( FESC )
作者简介
谢坤
复旦大学附属华山医院心内科 副主任医师 博士
中国老年医学学会高血压分会委员
中国高血压联盟理事会理事
中国医药信息学理事会心力衰竭学术委员会委员
上海市女医师协会科普专业委员会委员
CVIA杂志中青年编委
先后在美国哈佛医学院和意大利锡耶纳大学医院研修