2023年11月11日，美国心脏协会（AHA）科学年会上，就“CKM综合征”这一全新概念，展开了激烈的病例讨论。CKM是由《心血管-肾脏-代谢（CKM）综合征的科学和临床管理证据概要：美国心脏协会（AHA）科学声明》（以下简称“AHA科学声明”）首次提出，“AHA科学声明”及相关“主席建议”全文在线发布于Circulation杂志[1，2]。其内，呼吁早期筛查和积极防治，明确提出CKM详细分期标准及相应的临床管理建议；推荐用药章节，新型非甾体盐皮质激素受体拮抗剂（MRA）非奈利酮因充分循证而获重要推荐，可用于CKM不同分期的临床管理，以改善患者心血管和肾脏结局！本刊特邀北京协和医院田庄教授进行深入解析。
田庄 教授
北京协和医院
主任医师，教授，博士研究生导师。北京协和医院国际医疗部主任。
1999年7月毕业于中国协和医科大学，获博士学位，之后进入北京协和医院工作。
主持十四五国家重点研发计划“系统性红斑狼疮重要脏器损害诊治体系”子课题；主持北京自然科学基金1项。作为单位负责人承担十三五国家重点研发计划“罕见病临床队列研究”。
社会任职：中华医学会心血管病学分会心衰学组委员；中华医学会罕见病学分会委员；中华医学会临床药学学分会委员；北京医学会临床药学分会副主任委员；中国医师协会心血管内科医师分会心血管精准医学与罕见病学组副组长。
一、CKM综合征新概念出炉：升级心血管疾病风险管理和综合管理
CKM综合征被定义为是一种以代谢风险因素、慢性肾脏疾病（CKD）和心血管疾病（CVD）（包括心衰、房颤、冠心病、卒中和外周动脉疾病）之间病理生理相互作用为特征的全身性疾病，可导致多器官功能障碍和较高的不良心血管结局发生率。
CKM综合征包括由代谢风险因素、CKD或二者并存导致CVD风险的患者和已患CVD（可能与代谢风险因素或CKD相关或伴发）的患者[2]。
二、CKM综合征的分期：体现疾病渐进性和早期、全程干预的重要性
CKM综合征的发生发展是渐进性的，早期发现和干预往往与更大的临床获益相关。为了促进全生命周期心血管-肾脏-代谢健康，AHA依据疾病风险和防治可能性将CKM综合征分为5期（图1）[1，2]：
0期：无CKM风险因素。体重指数（BMI）和腰围正常，血压、血糖、血脂、肾功能均正常，且无CKD或亚临床/临床CVD。
1期：过度或异常的脂肪积累。超重/肥胖、尤其是腹型肥胖或脂肪组织功能异常，或糖耐量受损，但未合并其他代谢风险因素或CKD。
2期：存在代谢风险因素或CKD。合并代谢风险因素（高血压、高甘油三酯血症、2型糖尿病、代谢综合征）和/或中至高危CKD。
3期：CKM合并亚临床CVD，或处于同等危险程度（经评估为高危CVD或极高危CKD）。
4期：CKM合并临床CVD，包括冠心病、心衰、卒中、外周动脉疾病和房颤。其中，4a期无肾衰竭，4b期合并肾衰竭。
图1. CKM综合征的分期
三、理解CKM综合征发病机制：炎症/氧化应激/胰岛素抵抗等为核心机制
为了更科学地使临床医生理解CKM综合征，AHA科学声明详细阐述了CKM综合征的病理生理机制。其病理生理机制反映了代谢风险因素、CKD和心血管系统之间的多维度关系（图2）。目前认为，炎症、氧化应激、胰岛素抵抗和血管内皮功能障碍为核心机制，导致代谢风险因素的发生发展、肾脏疾病进展、增强心肾交互作用，最终导致CVD发生发展。例如，促炎和促氧化介质在心血管系统会促进动脉硬化进展和心肌损伤，在肾脏则导致肾小球硬化、肾小管炎症和肾纤维化[1]。
图2. CKM综合征病理生理机制的概念图
炎症/氧化应激/纤维化在CKM发病机制中发挥着核心作用。这提示，具有抗炎/抗氧化应激作用的药物在CKM治疗中可能占据重要地位。
四、非奈利酮获2023AHA科学声明用药高度推荐
AHA科学声明对CKM各个分期给出了详细的治疗建议，并明确管理目标：
0期：维持正常的人体测量值、正常的血糖/血压/血脂水平，最大限度降低患CKD或CVD的风险；
1期：减少多余或异常脂肪堆积，预防代谢风险因素的发展；
2期：控制风险因素和治疗CKD，预防进展为亚临床和临床CVD；
3期：加强对亚临床CVD、极高危CKD或高危CVD患者的预防策略，预防进展至临床CVD和肾衰竭；
4期：为患有CVD且存在代谢风险因素、CKD或CKD合并代谢风险因素患者提供优质诊疗及二级预防。
对于CKM综合征，无论是处于CVD风险阶段（2期）还是逐渐进展到CVD合并阶段（4期），非奈利酮基于其扎实的心血管和肾脏获益，均被推荐作为重要治疗药物，为患者带来心血管和肾脏的双重保护[1，2]。
对于糖尿病合并CKD患者（eGFR>25 ml/min/1.73m2），合并或不合并CVD，推荐应用非奈利酮以降低肾脏和心血管不良事件。
对于心衰合并糖尿病患者，伴蛋白尿者考虑加用非奈利酮。
五、非奈利酮获高度推荐的原因分析：直击核心机制，强力循证支撑
机制高度契合
作为新型非甾体MRA，非奈利酮能够强效精准地抑制盐皮质激素受体（MR），阻断因MR过度激活导致的炎症/氧化应激/纤维化，从而发挥心脏、血管和肾脏等靶器官保护作用（图3）[3]。可见，非奈利酮作用机制与CKM的发病机制高度契合，能直击炎症/氧化应激/纤维化的核心病理生理机制，有助于从根本上预防和延缓CKM综合征的疾病进程。
图3. 非奈利酮作用机制
充分循证证据
非奈利酮的心肾获益拥有强大的循证医学证据支持，主要基于Ⅲ期临床研究FIDELIO和FIGARO、以及对这两项研究的预设汇总分析FIDELITY研究及其各项亚组分析。结果证实，在患者基线风险因素控制良好且给予标准治疗（最大耐受剂量的RASi）基础上，联合非奈利酮治疗可为2型糖尿病（T2D）相关CKD患者带来显著心血管获益，同时延缓肾病进展，主要包括：心血管事件复合终点风险显著降低达14%[4]，其中基线合并ASCVD患者风险显著降低达17%[5]，新发心衰风险显著降低达32%[6]，心衰住院风险显著降低达22%[4]；肾脏事件复合终点风险显著降低达23%[4]，尿白蛋白肌酐比值（UACR）显著降低达32%[7]等。
国内外指南高级别推荐
无论在心血管领域、内分泌领域还是肾病领域，最新版国内外多部权威指南均给予非奈利酮高级别推荐，主要推荐如表1所列。
表1. 非奈利酮国内外指南推荐汇总
此次AHA发布CKM科学声明给予非奈利酮重要用药推荐，再次从心血管角度肯定了非奈利酮在心-肾-代谢性疾病共治共管中的重要地位，这是基于其充分循证，也与目前其他众多国内外最新版指南/共识推荐相一致。
六、结语
AHA首次提出CKM综合征新概念，重新定义CVD风险评估，有助于临床医生和公众早期筛查和识别具有心血管风险的人群，并给予综合管理。从病理生理机制来看，炎症/氧化应激/胰岛素抵抗等是CKM综合征的核心机制。新型MRA非奈利酮通过阻断MR过度激活导致的炎症/氧化应激/纤维化，发挥心肾保护作用，且具有充分循证支持，被推荐作为CKM综合征不同分期的治疗药物，可用于合并CKD的心血管风险人群以及CVD患者，以改善心血管和肾脏结局。
CKM综合征不仅仅是一个新概念，而且为CVD管理提供了新思路和新方法，提醒临床医生要更加重视心血管、肾脏和代谢性疾病之间的关联性，加强综合治疗和管理，合理应用具有明确心肾获益的药物，这对于CVD的预防和治疗均具有重要意义。
参考文献
1. Ndumele CE， et al. Circulation. 2023; 148(20): 1636-1664.
2. Ndumele CE， et al. Circulation. 2023; 148(20): 1606-1635.
3. Kolkhof P， et al. Pharmacol Res. 2021; 172: 105859.
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5. Filippatos G， et al. FIDELITY: Effect of finerenone by LVH subgroup.Presented at ESC-HFA2022.
6. Filippatos G. Finerenone in patients with stage 1-4 chronic kidney disease and type 2 diabetes: a secondary analysis of heart failure from the FIGARO-DKD trial. Presented at 2021AHA meeting.
7. Bakris GL， et al. Presented at 2021ASN meeting.
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12. 中国老年医学学会心电与心功能分会， 等. 中华全科医师杂志. 2024; 23(1): 网络预发表. DOI: 10.3760/cma.j.cn114798-20230806-00043.
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