导语：聚焦Lp(a)研究新进展，优化血脂管理
低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）素来是血脂管理首要干预靶点，而近年来大量研究表明脂蛋白(a)[Lp(a)]在动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）的病理生理过程中同样起着重要作用[1]。新近发表的《中国血脂管理指南（2023年）》中建议将高Lp(a)作为ASCVD高危患者的管理指标[2]。那么，Lp(a)为何会受到如此关注？其与心血管疾病（CVD）又有哪些关联？本文结合心血管领域重大年度会议之一——2023年美国心脏协会年会（AHA2023）上关于Lp(a)的重磅研究硕果，一一展开，以飨读者。
多维度分析，认识Lp(a)与心血管事件的关系
Lp(a)是ASCVD的独立危险因素[3]，并且Lp(a)升高会增加主要心血管不良事件（MACE）发生率[4]。此前AIM-HIGH研究显示，Lp(a)>125 nmol/L时，主要MACE的风险比Lp(a)<125 nmol/L时高出约90%，即使LDL-C水平相当低[5]。在Lp(a)对MACE的影响方面，本届大会新鲜出炉了很多相关性的研究。
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布莱根妇女医院Adam Berman等人研究了基线有/无ASCVD的两组人群中Lp(a)水平与MACE的关联[6]。研究收集了16 419例患者资料，将Lp(a)水平按百分位分为四组：1st-50th（0~41 nmol/L，对照组）、51st-70th（41~111 nmol/L）、71st-90th（112~215 nmol/L）和91st-100th（>216 nmol/L）。研究中位随访时间为11.9年，研究人员采用Cox比例风险模型评估Lp(a)百分位组与MACE的相关性。
结果显示，在有ASCVD病史患者中，71st-90th百分位和91st-100th百分位两组MACE风险相近，分别增加33%（P<0.001）和34%（P<0.001）。而在无ASCVD个体中，仅91st-100th百分位组MACE风险显著增加，达105%（P<0.001）（图1）。研究证实了在有/无ASCVD病史的个体中，Lp(a)水平均与MACE风险增加相关。
图1. Cox风险模型评估有/无ASCVD的两组人群中不同Lp(a)百分位与MACE的相关性
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在不同ASCVD风险等级的人群中，Lp(a)水平导致的心血管事件增幅也有所不同。药学博士Madlaina Costa-ScharpLatz团队基于当前ASCVD风险分层分析了Lp(a)导致的风险增加[7]。该研究利用英国Biobank数据库，收集超过36万例既往无ASCVD诊断且检测过Lp(a)的参与者信息，并通过AHA ASCVD 10年风险评分计算得到风险分层。总体而言，Lp(a)水平总体呈右偏态分布，参与者中Lp(a)<105 nmol/L的比例接近70%。
研究人员将Lp(a)<105 nmol/L作为对照组进行后续分析。经超过10年随访发现，无论ASCVD的10年风险分层如何，Lp(a)升高均增加复合MACE和心肌梗死的风险（图2）。其中，高危组显著增加MACE风险达12%~55%、心肌梗死风险达14%~76%。研究提示，在常规临床实践中，将Lp(a)水平作为个体ASCVD风险评估的一部分，能够为后续疾病诊疗管理提供更多信息。
图2. 与Lp(a)<105 nmol/L相比，Lp(a)>105 nmol/L显著增加患者复合MACE和心肌梗死风险
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约翰霍普金斯医院Jelani Grant等人基于种族差异分享了高Lp(a)水平与ASCVD事件的关系[8]。研究者表示，Lp(a)水平分布的种族差异是众所周知的，与白人成人相比，黑人成人的Lp(a)水平更高。但此前尚不清楚两类人群中较高Lp(a)水平的风险临床意义是否相同。该研究按种族分层，评估了Lp(a)水平与冠心病和ASCVD事件的总体关联。
结果显示，黑人中Lp(a)>30mg/dl的比例明显高于白人（54% vs. 24%）。在24年随访中发现，Lp(a)水平与风险增加呈正相关。其中，Lp(a)≥100 mg/dl分别增加ASCVD、冠心病的发生风险达71%（RR 1.71，95%CI：1.38~2.12）、67%（RR 1.67，95%CI：1.30~2.13），且种族间无显著差异（表1）。
表1. 按种族分层，Lp(a)水平与冠心病和ASCVD事件的关联程度
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在一些特殊患者人群中，Lp(a)水平与心血管事件的关联也得到进一步验证。大会上，布莱根妇女医院Walter Oliver研究团队报道了既往接受经皮冠状动脉介入治疗（PCI）人群的Lp(a)水平与心血管事件的关系[9]。研究纳入2389例既往行PCI的患者，将Lp(a)水平按百分位分为四组：1st-50th（对照组）、51st-70th、71st-90th和91st-100th，中位随访12.8年。
研究发现，高Lp(a)百分位组与主要终点事件发生率增加相关。其中，相比对照组，71st-90th百分位（112~215 nmol/L）患者的主要终点事件发生风险高出39%（HR 1.39，95%CI：1.15~1.69，P=0.001），而91st-100th百分位（≥216 nmol/L）患者的风险高出61%（HR 1.61，95%CI：1.26~2.06，P<0.001）（图3）。该研究结果证实，在既往PCI患者中，高Lp(a)水平增加心血管死亡和心肌梗死发生风险，建议在这部分人群中筛查Lp(a)水平。
图3. 在既往PCI患者中，不同Lp(a)水平百分位与心血管主要结局发生率的关系
可见，Lp(a)确实是CVD进展中不得不重视的一个“风向标”，也成为心血管风险的潜在干预靶点。那么，目前临床上对Lp(a)的认知和管理现状如何？
检测率0.3%？普及Lp(a)检测刻不容缓
令人遗憾的是，虽然近些年对Lp(a)关注度越来越高，但目前临床医生对其知晓率仍然较低，Lp(a)检测仍未得到重视。一项发表于2023年的观察性研究发现，仅0.3%的成人进行了Lp(a)检测，即使在CVD患者中检测率也不到4%[10]。
本届AHA会议上，多位专家学者也分享了Lp(a)的临床检测及管理现状。
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宾夕法尼亚大学Lakshmi Parvathinathan等人报道了“冠状动脉疾病（CAD）患者脂蛋白(a)检测率：宾夕法尼亚大学卫生系统10年回顾性分析”[11]。研究发现，2012~2021年，173 966例CAD患者中仅1.4%有Lp(a)检测结果（平均水平72.7 nmol/L）。相比之下，46.6%患者在10年间至少有1次LDL-C检测结果。从性别上看，大约1.7%的男性和1.6%的女性CAD患者有Lp(a)检测结果（平均水平分别为65.9 nmol/L和84.1 nmol/L）。
研究还发现，不同种族CAD患者Lp(a)检测率不同（图4），且平均水平差异大。白人早发CAD（男性<55岁或女性<65岁）患者行Lp(a)检测的比例是黑人的3倍。黑人CAD患者中Lp(a)平均水平为104.3 nmol/L，而白人和亚洲人平均水平分别为69.1 nmol/L和54.8 nmol/L。研究提示，尽管Lp(a)检测率在过去10年有所增加，但在CAD患者中的应用仍然不足。此外，与白人和亚洲人相比，黑人患者的检测普及率明显偏低。
图4. 不同种族中CAD和早发CAD患者的Lp(a)检测率
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斯坦福医学院Sumeet Brar等人关于“多种族卫生系统中的脂蛋白(a)检测频率和预测因素”的研究[12]发现不同种族间Lp(a)检测率差异较大。该研究分析了北加州大型医疗系统中超过140万例患者信息，大约0.84%检测过Lp(a)，中位Lp(a)水平为35 mg/dl。在Lp(a)检测人群中，亚裔个体的比例较高，南亚人接受Lp(a)检测的比例是非西班牙裔白人的3倍，而在非西班牙裔黑人和西班牙裔个体中检测比例较低。校正分析后发现，ASCVD患者Lp(a)检测率高出非ASCVD患者111%（OR 2.11，95%CI：1.98~2.26）。
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在筛查方面，家庭心脏基金会代表Mary McGowan分享了美国大型卫生数据库临床Lp(a)筛查情况[13]。数据显示，美国成人和ASCVD患者中的Lp(a)检测率极低（图5）。2012~2021年，超过4千万例成人中Lp(a)检测率只有1.1%，ASCVD患者中仅为2%。整体上看，2019年之后Lp(a)检测率明显上升，这可能是因为人们对Lp(a)认识的提高和Lp(a)升高的ICD诊断编码的应用。
图5. 2012~2021年家庭心脏基金会数据库中每年Lp(a)检测人数
总体而言，目前Lp(a)检测率很低，且Lp(a)分布存在明显种族差异。临床上亟需提高Lp(a)检测率，了解Lp(a)水平，以更全面评估患者整体ASCVD风险。令人欣慰的是，Lp(a)治疗领域近年来取得了一定进展。
靶向Lp(a)治疗新进展
由于Lp(a)水平主要受基因控制，饮食和体力活动等生活方式干预对Lp(a)水平没有显著影响[1]。同时，常用调脂药物如前蛋白转化酶枯草溶菌素9（PCSK9）抑制剂和烟酸降低Lp(a)的作用也有限，而他汀类药物则会升高Lp(a)水平[14]。因此，临床亟需更精准有效的治疗药物。
目前，全球已有多款靶向干预Lp(a)的治疗药物处于临床研究阶段。其中，RNA靶向药物治疗是降低Lp(a)非常有前景的方法，主要包括反义寡核苷酸（ASO）和小干扰RNA（siRNA）两类。
小结
现阶段研究已证实Lp(a)水平升高是ASCVD、主动脉瓣狭窄（AVS）和全因死亡的危险因素[1]。然而，临床医生对Lp(a)重要性的认识仍不够，值得进一步加强宣教，并普及Lp(a)检测。同时，我们也期待新型药物早日填补这一临床空白，助力早日实现健康中国2030。
参考文献
1. Florian Kronenberg， et al. Lipoprotein(a) in atherosclerotic cardiovascular disease and aortic stenosis: a European Atherosclerosis Society consensus statement. Eur Heart J. 2022; 43(39): 3925-3946.
2. 中国血脂管理指南修订联合专家委员会. 中国血脂管理指南(2023年). 中国循环杂志. 2023; 38(3): 237-271.
3. Anurag Mehta， et al. Independent Association of Lipoprotein(a) and Coronary Artery Calcification With Atherosclerotic Cardiovascular Risk. J Am Coll Cardiol. 2022; 79(8): 757-768.
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5. Sotirios Tsimikas. A Test in Context: Lipoprotein(a): Diagnosis， Prognosis， Controversies， and Emerging Therapies. J Am Coll Cardiol. 2017; 69(6) : 692-711.
6. Adam N Berman， et al. Abstract 16897: The Association of Lipoprotein(a) With Major Adverse Cardiovascular Events Among Individuals With and Without Baseline Atherosclerotic Cardiovascular Disease: The Mass General Brigham Lp(a) Registry. AHA2023. https://www.ahajournals.org/doi/10.1161/circ.148.suppl_1.16897
7. Harriet Benbow， et al. Abstract 14601: Increased Risk of Major Adverse Cardiovascular Events Attributed to Lipoprotein(a) Across Current Atherosclerotic Cardiovascular Disease Risk Categories. AHA2023. https://www.ahajournals.org/doi/10.1161/circ.148.suppl_1.14601
8. Jelani K Grant， et al. Abstract 14629: Assessing the Contribution of Racial Differences in Elevated Lipoprotein (a) Levels to Disparities in Atherosclerotic Cardiovascular Disease: The Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC) Study. AHA2023. https://www.ahajournals.org/doi/10.1161/circ.148.suppl_1.14629
9. Walter Oliver， et al. Abstract 16718: Association of Elevated Lipoprotein A With Adverse Cardiovascular Events Following Percutaneous Coronary Intervention. AHA2023. https://www.ahajournals.org/doi/10.1161/circ.148.suppl_1.16718
10. Harpreet S Bhatia， et al. Lipoprotein(a) Testing Trends in a Large Academic Health System in the United States. J Am Heart Assoc. 2023; 12(18): e031255.
11. Lakshmi Parvathinathan， et al. Abstract 17566: Prevalence of Lipoprotein(a) Testing Among Patients With CAD: A 10-year Retrospective Analysis at The University of Pennsylvania Health Systems. AHA2023. https://www.ahajournals.org/doi/10.1161/circ.148.suppl_1.17566
12. Sumeet S Brar， et al. Abstract 17960: Lipoprotein(a) Testing Frequency and Predictors in a Multiethnic Health System. AHA2023. https://www.ahajournals.org/doi/10.1161/circ.148.suppl_1.17960
13. Mary P McGowan， et al. Abstract 16133: Lipoprotein(a) Screening Practices in a Large US Healthcare Dataset. AHA2023. https://www.ahajournals.org/doi/10.1161/circ.148.suppl_1.16133
14. Nathaniel Eraikhuemen， et al. Emerging Pharmacotherapy to Reduce Elevated Lipoprotein(a) Plasma Levels. Am J Cardiovasc Drugs. 2021; 21(3): 255-265.
审批码：LEQ0012951-38044，有效期至2024-11-15，资料过期，视同作废