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未来已来:小干扰RNA药物开创血脂管理新时代 | AHA2023
[2023/11/16 16:17:05]
 全文(共1页)

北京时间2023年11月11~13日,2023美国心脏协会(AHA)年会在费城盛大启幕,血脂管理仍是备受瞩目的话题之一。动脉粥样硬化性心血管疾病(ASCVD)是威胁全球人类健康最主要的慢性非传染性疾病,尤其在我国疾病负担日益加重,超高危患者中LDL-C长期达标率仅为30.1%[1]。这可能与降脂治疗率低[2,3]、传统他汀局限性[4,5]、PCSK9单抗长期依从性不佳[6,7]等有关。目前指南推荐更低降脂目标值、更早降脂干预,并积极贯彻长期达标理念。近年来,突破性创新疗法小干扰RNA(siRNA)药物的问世轰动慢病治疗领域,标志着血脂管理新时代已经到来。

 

一、源自诺奖发现,siRNA药物利用生物体内天然的RNA干扰机制,精准靶向治疗

 

2006年,美国科学家Andrew Fire和Craig Mello因发现RNA干扰现象而被授予诺贝尔生理学或医学奖,开启了RNA干扰疗法的新纪元[8]。RNA干扰是人体自身的天然生物学保护机制,即外源引入或内源产生的双链RNA能够特异性地诱导细胞内与之碱基互补配对的mRNA降解[9-12]。siRNA药物是一种短双链RNA,通过RNA干扰的自然机制降解特异靶mRNA,从上游阻断蛋白质合成[10,11],实现疾病治疗,同时不影响其原有的DNA序列,也不影响其他基因的表达[9,13](图1)。

图1. siRNA药物通过降解mRNA,从上游阻断蛋白质合成,从而实现疾病治疗

 

二、siRNA降脂药物,提高患者用药依从性,助力血脂管理新突破

 

目前已有多种针对不同靶点的siRNA药物进入临床试验,尤其降脂领域在研药物逐渐增加,英克司兰(Inclisiran)在国内作为首个获批且唯一降低胆固醇的siRNA药物已正式进入临床应用。siRNA药物以其独特的作用机制,实现超长给药间隔和血脂靶点精准干预,为减轻ASCVD患者疾病负担带来新突破。

1、降低LDL-C水平:针对PCSK9蛋白靶点

英克司兰是心血管领域全球首款siRNA降胆固醇药物,已于2023年8月22日在中国正式获批上市。它是由可以识别前蛋白转化酶枯草溶菌素9(PCSK9)mRNA关键信息的双链siRNA和特异性靶向导入肝细胞的N-乙酰半乳糖胺(GaINAc)递送系统共同组成,通过体内天然存在的RNA干扰机制,上游阻断肝脏PCSK9蛋白合成,从而上调低密度脂蛋白(LDL)受体表达,降低低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平,且胞内缓释系统以及高级ESC化学修饰等使其能够实现一年两针*的超长效治疗模式[14-17]。

 

ORION-18研究显示,对于ASCVD或ASCVD高危的中国大陆人群,英克司兰治疗330天时LDL-C降幅达61%(图2)[18]。ORION-8研究证实,英克司兰治疗6年以上,安全性和耐受性良好[19]。在全球Ⅲ期研究ORION-9/10/11中,对于ASCVD及ASCVD高危患者,英克司兰治疗18个月持续降低LDL-C水平,探索性终点显示主要心血管不良事件(MACE)显著降低25%[20]。

 

图2. ORION-18:英克司兰在中国大陆人群中LDL-C降幅达61%

 

本次AHA会议公布了两项观察英克司兰依从性的美国真实世界研究[21,22],其中一项发现英克司兰组患者治疗6个月时,无论与阿利西尤单抗组还是依洛尤单抗组相比,英克司兰组依从性[以平均药物覆盖天数比例(真实服药天数/观察期总天数,PDC)来评估]均显著更优(0.85 vs. 0.69、0.85 vs. 0.70,均P<0.0001)[21]。英克司兰凭借一年两针*的独特优势,极大改善患者依从性,助力患者实现强效长久平稳的LDL-C降幅,同时安全耐受性好,为ASCVD患者长期血脂管理提供了更好的治疗选择。

2、降低Lp(a)水平:针对Apo(a)靶点

 

脂蛋白(a) [Lp(a)]由LDL样颗粒和载脂蛋白(a) [Apo(a)]组成,是一类独立的由肝脏合成的脂蛋白[23]。目前,绝大多数研究支持Lp(a)是ASCVD和钙化性主动脉瓣狭窄的独立危险因素[24-26]。Lepodisiran是一种旨在降解Apo(a) mRNA,从而减少LPA基因翻译的siRNA,本次AHA年会上公布了关于Lepodisiran单剂量递增的疗效和安全性的研究结果[27]。结果显示,皮下注射Lepodisiran可显著降低Lp(a)浓度,注射608 mg Lepodisiran后,Lp(a)的血清浓度在第29~281天无法检测到,在337天(48周)时较基线降低94%。虽然出现了一过性注射部位反应,但未发生重大安全性问题。因此,该研究结果将支持进一步探索这种疗法。

3、降低TG水平:针对ANGPTL3和ApoC3靶点

 

脂蛋白脂酶(LPL)促进乳糜微粒(CM)和极低密度脂蛋白(VLDL)等脂蛋白中的甘油三酯(TG)水解[28]。而血管生成素样蛋白3(ANGPTL3)和载脂蛋白C3(ApoC3)均是主要由肝脏合成通过抑制LPL活性而调控血浆富含TG脂蛋白(TRL)代谢的关键蛋白[23]。本届AHA年会上,针对ANGPTL3和ApoC3靶点的siRNA药物公布了相关研究数据。

 

靶向ANGPTL3

 

Solbinsiran(LY-3561774)是一种靶向肝细胞ANGPTL3 mRNA的siRNA药物,用于治疗混合型血脂异常(MD)等心血管代谢性疾病。本次AHA会议上公布了Solbinsiran的鉴定与表征数据[29],研究者通过对人类细胞中抗ANGPTL3库的大规模体外筛选,筛选出Solbinsiran序列为有效的siRNA。研究结果显示,与安慰剂处理组相比,单次皮下注射1 mg/kg Solbinsiran使小鼠肝细胞中的人ANGPTL3 mRNA降低65%。单次皮下注射3 mg/kg Solbinsiran使食蟹猴肝脏和血清中的ANGPTL3 mRNA表达分别显著降低72.9%和68.6%。此外,Solbinsiran活性持续时间较长,单次给药后12周仍有超过50%的mRNA减少。这些临床前数据支持Solbinsiran在MD患者中进一步开展1期临床试验。

ARO-ANG3也是一种靶向肝细胞ANGPLT3 mRNA的siRNA药物,正在开展一项Ⅱb期、双盲、安慰剂对照临床试验ARCHES-2(NCT04832971),去年AHA年会已公布中期结果——第16周时,在最佳他汀治疗基础上,皮下注射ARO-ANG3可降低MD患者的TG水平达53%~59%[30]。本次AHA会议上公布了ARCHES-2研究最终结果[31],第24周时,ARO-ANG3在MD患者中降低ANGPTL3 77%、TG 56%、残余胆固醇56%以及载脂蛋白B(apoB)20%。LDL-C、非HDL-C、Lp(a)和HDL-C也有降低。但ARO-ANG3组和安慰剂组的肝脏脂肪减少程度相似。治疗相关不良事件与预期患者人群一致。这些数据将支持ARO-ANG3在TRLs升高且LDL-C未达标的MD患者中继续探索对残余ASCVD风险管理的作用。

 

靶向ApoC3

 

ARO-APOC3是一种靶向ApoC3 mRNA的RNAi疗法,正在MD(空腹TG 150~499 mg/dl且LDL-C≥70 mg/dl或非HDL-C≥100 mg/dl)患者中开展一项随机、安慰剂对照、Ⅱb期临床试验MUIR(NCT04998201)。本次AHA会议上公布的MUIR中期研究结果[32]显示,当在第1天和第12周皮下注射给药,第24周时,ARO-APOC3以剂量依赖性方式显著降低APOC3 80%,TG显著降低52%~64%,非HDL-C、apoB、残余胆固醇分别降低27%、19%、55%,HDL-C升高51%。最常见不良事件为COVID-19感染、血糖控制不良及上呼吸道感染。研究者认为,通过沉默APOC3表达,ARO-APOC3可显著降低MD患者的TG和TRL水平。

 

三、总结

 

siRNA作为一种精准、特异、高效的新型疗法,以其超长给药间隔和理论上可靶向任何致病蛋白表达等优势,为需要长期治疗的慢病管理开辟新思路。目前,在血脂领域,siRNA药物研发火热进行,并有药物如英克司兰率先进入临床,已陆续在包括中国在内的70个国家获批上市,每年仅需注射两针*,即可长久平稳地显著降低LDL-C达50%以上,能够使患者实现轻松达标,极大改善治疗依从性,并能带来心血管事件显著下降。相信在不久的将来,siRNA药物不仅在血脂领域,还将在各种慢病管理中遍地开花,推动中国心血管事件拐点早日到来,让我们拭目以待!

  

*英克司兰首针后第3个月需注射第2针,随后每半年一针。

 

参考文献

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1. Xing Y, et al. Am Heart J. 2019; 212: 120-128.

2. Zhang M, et al. Int J Cardiol. 2018; 260: 196-203.

3. Lu Y, et al. JAMA Netw Open. 2021; 4(9): e2127573.

4. Zhao SP, et al. Atherosclerosis. 2014; 233(2): 707-712.

5. Tomlinson B, et al. Int J Cardiol. 2016; 209: 192-193.

6. Rymer JA, et al. J Am Heart Assoc. 2020; 9(9): e014347.

7. Liu YQ, et al. J Geriatr Cardiol. 2021; 18(4): 261-270.

8. The Nobel Prize in Physiology or Medicine 2006. NobelPrize.org. https://www.nobelprize.org/prizes/medicine/2006/summary/.

9. Aryal B, Suárez Y. Vascul Pharmacol. 2019; 114: 64-75.

10. Lam JK, et al. Mol Ther Nucleic Acids. 2015; 4(9): e252.

11. Wilson RC, Doudna JA. Annu Rev Biophys. 2013; 42: 217-239.

12. Fire A, et al. Nature. 1998; 391(6669): 806-811.

13. Crooke ST, et al. Cell Metab. 2018; 27(4): 714-739.

14. Weng Y, et al. Biotechnol Adv. 2019; 37(5): 801-825.

15. Brown CR. Evidence for an Intracellular Depot that Contributes to the Extended Duration of Activity of GalNAc-siRNA Conjugates. 2020.

16. Khvorova A. N Engl J Med. 2017; 376(1): 4-7.

17. Dyrbu? K, et al. J Clin Lipidol. 2020; 14(1): 16-27.

18. 霍勇, 等. Inclisiran亚洲研究ORION18中国大陆人群亚组分析. GW34-e0796. GW-ICC/AHA.23

19. Ray KK, et al. ORION-8: Long-term efficacy and safety of twice-yearly inclisiran in high cardiovascular risk patients. 2023 ESC.

20. Ray KK, et al. Eur Heart J. 2023; 44(2): 129-138.

21. Charlene Niu, et al. Six-Month Adherence Among Early Inclisiran Initiators vs. Anti-PCSK9 mAbs Users: A Retrospective Analysis of US Claims Databases. Presented at AHA2023 meeting. Mo3251.

22. Nihar R Desai, et al. The Adherence and LDL-C Lowering Effect of Inclisiran Among Patients Who Received Treatment at Outpatient Clinics. Presented at AHA2023 meeting. Mo3250.

23. 中国血脂管理指南修订联合专家委员会. 中华心血管病杂志. 2023; 51(3): 221-255.

24. Li JJ, et al. JACC Asia. 2022; 2(6): 653-665.

25. Ong KL, et al. Metabolism. 2021; 116: 154706.

26. Mehta A, et al. J Am Coll Cardiol. 2022; 79(8): 757-768.

27. Steven Nissen. Efficacy and Safety of Lepodisiran: An Extended Duration Short-Interfering RNA Targeting Lipoprotein (a). Late-Breaking Science. Nov 12, AHA 2023.

28. Wu SA, et al. Trends Endocrinol Metab. 2021; 32(1): 48-61.

29. Laura Michael. 86 - Identification and Characterization of Solbinsiran, a GalNAc Conjugated siRNA Targeting Angiopoietin-Like 3. Abstract Oral Session. Nov 11, AHA 2023.

30. Robert Rosenson. ARO-ANG3, an Investigational RNAi Therapeutic, Decreases Serum Angiopoietin-like Protein 3, Triglycerides, and Cholesterol in Patients With Mixed Dyslipidemia. Nov 7, AHA 2022.

31. Robert Rosenson. Mo3213 - ARO-ANG3, an Investigational RNAi Therapeutic, Silences the Expression of ANGPTL3 and Decreases Atherogenic Lipoproteins in Patients With Mixed Dyslipidemia: ARCHES-2 Study Results. Abstract Poster Session. Nov 13. AHA 2023.

32. Christie Ballantyne. Mo3206 - ARO-APOC3, an Investigational RNAi Therapeutic, Silences APOC3 and Reduces Atherosclerosis-Associated Lipoproteins in Patients With Mixed Dyslipidemia: MUIR Study Results. Abstract Poster Session. Nov 13. AHA 2023.

审批码LEQ0012869-37835,有效期至2024-11-14,资料过期,视同作废




 
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