北京时间2023年11月11~13日，2023美国心脏协会（AHA）年会在费城盛大启幕，血脂管理仍是备受瞩目的话题之一。动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）是威胁全球人类健康最主要的慢性非传染性疾病，尤其在我国疾病负担日益加重，超高危患者中LDL-C长期达标率仅为30.1%[1]。这可能与降脂治疗率低[2，3]、传统他汀局限性[4，5]、PCSK9单抗长期依从性不佳[6，7]等有关。目前指南推荐更低降脂目标值、更早降脂干预，并积极贯彻长期达标理念。近年来，突破性创新疗法小干扰RNA（siRNA）药物的问世轰动慢病治疗领域，标志着血脂管理新时代已经到来。
一、源自诺奖发现，siRNA药物利用生物体内天然的RNA干扰机制，精准靶向治疗
2006年，美国科学家Andrew Fire和Craig Mello因发现RNA干扰现象而被授予诺贝尔生理学或医学奖，开启了RNA干扰疗法的新纪元[8]。RNA干扰是人体自身的天然生物学保护机制，即外源引入或内源产生的双链RNA能够特异性地诱导细胞内与之碱基互补配对的mRNA降解[9-12]。siRNA药物是一种短双链RNA，通过RNA干扰的自然机制降解特异靶mRNA，从上游阻断蛋白质合成[10，11]，实现疾病治疗，同时不影响其原有的DNA序列，也不影响其他基因的表达[9，13]（图1）。
图1. siRNA药物通过降解mRNA，从上游阻断蛋白质合成，从而实现疾病治疗
二、siRNA降脂药物，提高患者用药依从性，助力血脂管理新突破
目前已有多种针对不同靶点的siRNA药物进入临床试验，尤其降脂领域在研药物逐渐增加，英克司兰（Inclisiran）在国内作为首个获批且唯一降低胆固醇的siRNA药物已正式进入临床应用。siRNA药物以其独特的作用机制，实现超长给药间隔和血脂靶点精准干预，为减轻ASCVD患者疾病负担带来新突破。
1、降低LDL-C水平：针对PCSK9蛋白靶点
英克司兰是心血管领域全球首款siRNA降胆固醇药物，已于2023年8月22日在中国正式获批上市。它是由可以识别前蛋白转化酶枯草溶菌素9（PCSK9）mRNA关键信息的双链siRNA和特异性靶向导入肝细胞的N-乙酰半乳糖胺（GaINAc）递送系统共同组成，通过体内天然存在的RNA干扰机制，上游阻断肝脏PCSK9蛋白合成，从而上调低密度脂蛋白（LDL）受体表达，降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平，且胞内缓释系统以及高级ESC化学修饰等使其能够实现一年两针*的超长效治疗模式[14-17]。
ORION-18研究显示，对于ASCVD或ASCVD高危的中国大陆人群，英克司兰治疗330天时LDL-C降幅达61%（图2）[18]。ORION-8研究证实，英克司兰治疗6年以上，安全性和耐受性良好[19]。在全球Ⅲ期研究ORION-9/10/11中，对于ASCVD及ASCVD高危患者，英克司兰治疗18个月持续降低LDL-C水平，探索性终点显示主要心血管不良事件（MACE）显著降低25%[20]。
图2. ORION-18：英克司兰在中国大陆人群中LDL-C降幅达61%
本次AHA会议公布了两项观察英克司兰依从性的美国真实世界研究[21，22]，其中一项发现英克司兰组患者治疗6个月时，无论与阿利西尤单抗组还是依洛尤单抗组相比，英克司兰组依从性[以平均药物覆盖天数比例（真实服药天数/观察期总天数，PDC）来评估]均显著更优（0.85 vs. 0.69、0.85 vs. 0.70，均P<0.0001）[21]。英克司兰凭借一年两针*的独特优势，极大改善患者依从性，助力患者实现强效长久平稳的LDL-C降幅，同时安全耐受性好，为ASCVD患者长期血脂管理提供了更好的治疗选择。
2、降低Lp(a)水平：针对Apo(a)靶点
脂蛋白(a) [Lp(a)]由LDL样颗粒和载脂蛋白(a) [Apo(a)]组成，是一类独立的由肝脏合成的脂蛋白[23]。目前，绝大多数研究支持Lp(a)是ASCVD和钙化性主动脉瓣狭窄的独立危险因素[24-26]。Lepodisiran是一种旨在降解Apo(a) mRNA，从而减少LPA基因翻译的siRNA，本次AHA年会上公布了关于Lepodisiran单剂量递增的疗效和安全性的研究结果[27]。结果显示，皮下注射Lepodisiran可显著降低Lp(a)浓度，注射608 mg Lepodisiran后，Lp(a)的血清浓度在第29~281天无法检测到，在337天（48周）时较基线降低94%。虽然出现了一过性注射部位反应，但未发生重大安全性问题。因此，该研究结果将支持进一步探索这种疗法。
3、降低TG水平：针对ANGPTL3和ApoC3靶点
脂蛋白脂酶（LPL）促进乳糜微粒（CM）和极低密度脂蛋白（VLDL）等脂蛋白中的甘油三酯（TG）水解[28]。而血管生成素样蛋白3（ANGPTL3）和载脂蛋白C3（ApoC3）均是主要由肝脏合成通过抑制LPL活性而调控血浆富含TG脂蛋白（TRL）代谢的关键蛋白[23]。本届AHA年会上，针对ANGPTL3和ApoC3靶点的siRNA药物公布了相关研究数据。
靶向ANGPTL3
Solbinsiran（LY-3561774）是一种靶向肝细胞ANGPTL3 mRNA的siRNA药物，用于治疗混合型血脂异常（MD）等心血管代谢性疾病。本次AHA会议上公布了Solbinsiran的鉴定与表征数据[29]，研究者通过对人类细胞中抗ANGPTL3库的大规模体外筛选，筛选出Solbinsiran序列为有效的siRNA。研究结果显示，与安慰剂处理组相比，单次皮下注射1 mg/kg Solbinsiran使小鼠肝细胞中的人ANGPTL3 mRNA降低65%。单次皮下注射3 mg/kg Solbinsiran使食蟹猴肝脏和血清中的ANGPTL3 mRNA表达分别显著降低72.9%和68.6%。此外，Solbinsiran活性持续时间较长，单次给药后12周仍有超过50%的mRNA减少。这些临床前数据支持Solbinsiran在MD患者中进一步开展1期临床试验。
ARO-ANG3也是一种靶向肝细胞ANGPLT3 mRNA的siRNA药物，正在开展一项Ⅱb期、双盲、安慰剂对照临床试验ARCHES-2（NCT04832971），去年AHA年会已公布中期结果——第16周时，在最佳他汀治疗基础上，皮下注射ARO-ANG3可降低MD患者的TG水平达53%~59%[30]。本次AHA会议上公布了ARCHES-2研究最终结果[31]，第24周时，ARO-ANG3在MD患者中降低ANGPTL3 77%、TG 56%、残余胆固醇56%以及载脂蛋白B（apoB）20%。LDL-C、非HDL-C、Lp(a)和HDL-C也有降低。但ARO-ANG3组和安慰剂组的肝脏脂肪减少程度相似。治疗相关不良事件与预期患者人群一致。这些数据将支持ARO-ANG3在TRLs升高且LDL-C未达标的MD患者中继续探索对残余ASCVD风险管理的作用。
靶向ApoC3
ARO-APOC3是一种靶向ApoC3 mRNA的RNAi疗法，正在MD（空腹TG 150~499 mg/dl且LDL-C≥70 mg/dl或非HDL-C≥100 mg/dl）患者中开展一项随机、安慰剂对照、Ⅱb期临床试验MUIR（NCT04998201）。本次AHA会议上公布的MUIR中期研究结果[32]显示，当在第1天和第12周皮下注射给药，第24周时，ARO-APOC3以剂量依赖性方式显著降低APOC3 80%，TG显著降低52%~64%，非HDL-C、apoB、残余胆固醇分别降低27%、19%、55%，HDL-C升高51%。最常见不良事件为COVID-19感染、血糖控制不良及上呼吸道感染。研究者认为，通过沉默APOC3表达，ARO-APOC3可显著降低MD患者的TG和TRL水平。
三、总结
siRNA作为一种精准、特异、高效的新型疗法，以其超长给药间隔和理论上可靶向任何致病蛋白表达等优势，为需要长期治疗的慢病管理开辟新思路。目前，在血脂领域，siRNA药物研发火热进行，并有药物如英克司兰率先进入临床，已陆续在包括中国在内的70个国家获批上市，每年仅需注射两针*，即可长久平稳地显著降低LDL-C达50%以上，能够使患者实现轻松达标，极大改善治疗依从性，并能带来心血管事件显著下降。相信在不久的将来，siRNA药物不仅在血脂领域，还将在各种慢病管理中遍地开花，推动中国心血管事件拐点早日到来，让我们拭目以待！
*英克司兰首针后第3个月需注射第2针，随后每半年一针。
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