编者按：11月2~5日，中华医学会第二十五次全国心血管年会（CSC 2023）于武汉召开，其中荟萃了热门话题的“动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）论坛”在11月4日如期而至，旨在探讨心血管疾病临床诊疗领域未来的机遇和挑战，为更多高血压/高胆固醇血症及ASCVD患者谋求早期干预、持久获益的血压/血脂管理方案。本次论坛大咖云集，由韩雅玲院士和马长生教授担任主席、江洪教授和高传玉教授联袂主持。其中，陈红教授分享了从国内外最新血脂指南看血脂管理新策略；吕晓希教授从小干扰RNA（siRNA）药物化学机制角度介绍了英克司兰如何有效干预前蛋白转化酶枯草溶菌素9（PCSK9）及低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平；郭宁教授则从ORION到VICTORION，将英克司兰的循证医学证据进行了解读。在“大咖论道”讨论环节，吕晓希教授、曾和松教授、毛威教授、马根山教授、张瑞岩教授等数位心血管领域专家和药理学专家围绕ASCVD危险因素全程管理进行了热烈探讨，为参会者献上了一场学术饕餮盛宴。
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长效降脂、精准治疗，创新药物助力心血管危险因素全程管理
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在开场环节，会议主席对本次论坛寄予较高期待，指出中华医学会全国心血管年会迄今已成功召开24届，同步见证了我国心血管病学科的发展历程，为规范和提高心血管病的诊疗和预防水平、推动学科发展做出了重要贡献。而本次论坛汇集了心血管疾病管理的热门话题，期待到场的全国青年医师们能够从本次论坛学习到心血管领域的前沿进展，例如使用小干扰RNA药物长效降脂、精准治疗，也期待未来的血压领域也能够像血脂领域有更多创新药物问世，帮助临床医生精准运用更有效的创新手段，做好心血管危险因素全程管理。
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从国内外最新血脂指南看血脂管理新策略
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目前，我国降脂治疗存在达标率低、联合治疗比例低、长期治疗停药率高、依从性差等问题，血脂管理现状亟需改善。为了更好地管理血脂，《中国血脂管理指南（2023年）》[1]重磅更新：进一步细化了ASCVD危险分层；首次将Lp(a)纳入血脂管理项目；进一步细化达标策略，生活方式是基础，他汀治疗是基石，联合降脂是趋势，长期达标是目标（图1）。新指南推荐ASCVD患者设定更为严格的LDL-C降脂目标，并建议尽早接受联合降脂治疗，做到长期平稳达标。从血脂管理趋势来看，LDL-C累积暴露量与心血管风险的因果关系逐渐得到证实，同时LDL-C变异性对心血管风险和全因死亡风险的负面影响也得到证实，使得LDL-C管理策略从“更低更好”向“更早、更长、更稳”转变。
有研究显示，尽早联合不同机制的降胆固醇药物，可以实现更大的LDL-C降幅，更早、更显著降低ASCVD风险。英克司兰是全球首个siRNA降胆固醇药物，于8月22日在我国正式获批用于成人原发性高胆固醇血症（杂合子型家族性和非家族性）或混合型血脂异常患者的治疗#，可强效持久、安全便捷地降低LDL-C水平[2-7]。首针后3个月注射加强针，此后一年两针*维持治疗，革命性地提升患者药物治疗的依从性。
图1. 新指南推荐的血脂管理策略
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英克司兰——开启降胆固醇治疗小干扰RNA时代
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RNA干扰是一种人体自身的内源性生物学保护机制。小干扰RNA（siRNA）药物通过降解mRNA，从上游阻断致病蛋白质合成，实现疾病治疗。英克司兰是心血管领域全球首款siRNA降胆固醇药物，通过RNA干扰机制下调PCSK9 mRNA表达，阻断PCSK9蛋白合成，实现LDL-C水平的降低。siRNA药物的序列选择是其安全性的关键基础，通过亿万次计算，英克司兰序列BLAST的结果显示其具有极高的特异性。此外。利用肝脏特异性去唾液糖蛋白受体（ASGPR）与N乙酰半乳糖胺（GalNac）递送系统的结合，可实现英克司兰精准靶向肝脏，高效发挥作用。英克司兰分子包含众多高级的核酸修饰，使其在皮下给药过程及进入肝细胞内更稳定的存在，实现一年两针*降脂治疗及更佳、更安全的降脂治疗（图2）[8-11]。siRNA药物英克司兰的问世颠覆了传统的慢病治疗模式，革命性地提升患者依从性，在血脂长期达标管理中将发挥重要作用。
图2. 英克司兰通过进准递送及胞内缓释作用实现一年两针*降脂治疗
从ORION到VICTORION——英克司兰临床研究解读
目前英克司兰已在超过50个国家和地区6万余例受试者中开展30余项大型研究。在疗效方面，全球3期ORION-10研究显示ASCVD患者LDL-C降幅达54%[2]，ORION-18研究亚组显示中国大陆人群LDL-C降幅达61%（图3）[3]，且中国真实世界降脂疗效与全球3期研究结果一致[4]；在安全性方面，ORION-8研究证实英克司兰治疗6年以上安全性和耐受性良好且达标率达80%[5]；在特殊人群中，轻中度肝功能损伤[6]、肾功能损伤[7]及老年人群[2]无需调整剂量，老年人群降LDL-C作用与年轻人群一致[2]；在心血管获益方面，针对ORION-9/-10/-11的探索性终点汇总分析显示英克司兰可显著降低25%主要心血管不良事件[12]，多项心血管结局研究如针对一级预防的VICTORION-1 PREVENT、针对二级预防的ORION-4和VICTORION-2 PREVENT正在进行中。英克司兰的证据链条正在不断完善，力求更多循证证据问世，并助力探索临床血脂管理新的策略和方向。
图3. ORION-18研究亚组：英克司兰在中国大陆人群中LDL-C降幅达61%
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大咖论道：ASCVD危险因素全程综合管理
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论坛上半场专注血压和血脂领域的管理策略更新、创新药物英克司兰的机制和临床证据，下半场数位心血管领域专家以及药理学专家围绕ASCVD危险因素全程综合管理进行了热烈讨论：高血压和高血脂是ASCVD的主要危险因素，近年来随着心血管领域的不断发展，在疾病的诊断、治疗和患者长期管理等方面都体现出很多创新，包括管理策略的革新以及更多创新治疗手段的出现。
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血压和血脂管理的治疗方案创新殊途同归，均强调多重机制，尽早联合，长期达标。对于血压管理，联合使用不同机制的降压药已成为临床常态。然而，对于血脂管理，起始强化联合药物治疗比例非常低，这是导致血脂达标率低的重要原因之一。血脂管理可以借鉴血压管理的成功经验，即尽早联合，长期达标。对于LDL-C管理，在他汀治疗基础上，问世了更加长效的siRNA降胆固醇药物英克司兰，对于患者长期达标带来了有力武器。siRNA作为全新一类药物研发技术，未来会有更多产品研发用于心血管疾病管理，将划时代地颠覆慢病管理的治疗模式，帮助患者提高依从性，真正实现长期稳定的ASCVD危险因素管理，助力中国心血管事件拐点早日到来。
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#乐可为?（英克司兰钠注射液）中国获批适应症：作为饮食的辅助疗法用于成人原发性高胆固醇血症（杂合子型家族性和非家族性）或混合型血脂异常患者的治疗：在接受最大耐受剂量的他汀类药物治疗仍无法达到LDL-C目标的患者中，与他汀类药物、或者与他汀类药物及其他降脂疗法联合用药；或者在他汀类药物不耐受或禁忌使用的患者中，单独用药或与其他降脂疗法联合用药。
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*英克司兰首针后第3个月需注射第2针，随后每半年一针。
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参考文献
1. 中国血脂管理指南修订联合专家委员会.中华心血管病杂志. 2023; 51(3): 221-255.
2. Ray KK， et al. N Engl J Med. 2020; 382(16): 1507-1519.
3. 霍勇， 等. Inclisiran亚洲研究ORION18中国大陆人群亚组分析. GWICC_poster GW34-e0796.
4. Presentation at ESC Preventive Cardiology 2023
5. Ray KK， et al. ORION-8: Long-term efficacy and safety of twice-yearly inclisiran in high cardiovascular risk patients. 2023 ESC.
6. Kallend D， et al. J Clin Lipidol. 2022; 16(2): 208-219.
7. Wright RS， et al. Mayo Clin Proc. 2020; 95(1): 77-89.
8. Weng Y， et al. Biotechnol Adv. 2019; 37(5): 801-825.
9. Brown， C. R.， Evidence for an Intracellular Depot that Contributes to the Extended Duration of Activity of GalNAc-siRNA Conjugates. 2020.
10. Khvorova A. N Engl J Med. 2017; 376(1): 4-7.
11. Dyrbu? K， et al. J Clin Lipidol. 2020; 14(1): 16-27.
12. Ray KK， et al. Eur Heart J. 2023; 44(2): 129-138.
审批码LEQ0012114，有效期至2024-11-06，资料过期，视同作废