近年来，心血管医生逐渐认识到炎症是独立于低密度脂蛋白胆固醇（LDL-c）的心血管疾病（CVD）重要危险因素，针对CVD的抗炎治疗，不断有新的研究和药物涌现。尽管如此，降低炎症风险仍是一条漫长的道路。CVD的炎症状态多源自肥胖等代谢危险因素，除了直接以炎症通路为靶点以外，对心血管疾病事件链上游重要风险因素肥胖的干预会对炎症状态有怎样的影响？能否为抗炎治疗提供其他思路呢？本文特别邀请到山东大学齐鲁医院季晓平教授，对炎症、肥胖和心血管疾病之间的关系进行梳理，为心血管炎症的上游管理探寻新策略。
1、心血管疾病抗炎治疗新时代已经到来
动脉粥样硬化（AS）是大部分心血管疾病发生发展的基础，自1990年Russel Ross提出AS的“炎症学说”以来，越来越多的研究证实炎症是动脉粥样硬化及其并发症的关键驱动因素。多种细胞（单核细胞、巨噬细胞、血管内皮细胞、血管平滑肌细胞及T淋巴细胞等）和相关炎症细胞因子（C反应蛋白（CRP）、白介素IL-6和IL-1等）参与炎症信号通路的激活，贯穿AS形成和发展的全过程（图1）。从分子水平上讲，巨噬细胞中NLRP3炎性小体的形成是炎症扩散的关键步骤，NLRP3/IL-1/IL-6/超敏CRP（hs-CRP）经典炎症通路与血管动脉粥样硬化风险的增加密切相关[1]，hs-CRP作为炎症通路下游的重要生物标记物，可从一定程度上直接反映炎症水平，因此，国内外多个指南推荐hs-CRP≥2mg/L作为心血管风险评估标志物[2-4]。
图1. 炎症作用于动脉粥样硬化的全程[5]
针对炎症靶点，近年来心血管领域不断有新的研究和药物涌现。动脉粥样硬化抗炎治疗的里程碑研究——CANTOS 研究证实靶向IL-1β的抗炎药物（卡那单抗）可在降脂药物治疗基础上进一步降低心肌梗死患者心血管不良事件的发生[6]，该研究成功开启了动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）抗炎治疗的新时代。COLCOT和LoDoCo2研究探索了传统抗炎药物秋水仙碱在ASCVD中的应用，证实秋水仙碱可进一步降低已接受标准治疗的慢性冠心病患者和近期心肌梗死患者的心血管事件发生风险[7-9]。基于以上研究结果，2023年6月，秋水仙碱成为首个获美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于降低心血管事件风险的抗炎药物，成为心血管抗炎领域的突破性进展，也预示着心血管医生已逐渐认识并接纳炎症是心血管疾病的关键致病因素之一。
动脉粥样硬化炎症学说的先驱Paul M Ridker教授今年3月在The lancent上发表了另一项重磅的临床研究，证实在使用他汀类药物治疗的患者中，残余炎症风险（hs-CRP）对心血管事件风险的预测价值优于残余胆固醇风险（LDL-c）[10]。他指出，“尽管ASCVD的治疗需要尽可能积极地降低胆固醇水平；但如果要彻底消除心血管疾病，显然也必须针对炎症进行干预”。虽然AS抗炎治疗的研究已经取得了一定的进展，但CVD的防治仍然任重而道远，现有抗炎药物因为成本高或不良反应多等因素并未在临床上广泛应用，抗炎治疗尚存较多未满足的临床需求，未来仍需要更多新的抗炎靶点和药物。
既然炎症在心血管疾病中发挥如此重要的作用，那炎症出现的根源在哪里呢？
2、系统性慢性炎症状态的来龙去脉
系统性慢性炎症状态（SCI）是心血管疾病、糖尿病、肺动脉高压、阿尔茨海默氏症和肿瘤等多种慢性疾病共同的病理基础，也是大多数退行性疾病的发病率和死亡率增加的重要因素。导致SCI发生的因素可分为内源性和外源性：衰老是重要内源性原因，慢性炎症损伤通常随着年龄的增长而增加；除此之外，不良生活方式引起的肥胖等代谢性疾病、社会和文化改变、肠道菌群失调、慢性感染等是引起SCI的重要外源性因素（图2）[11]。
图2. 系统性慢性炎症的原因和后果
尤其是随着经济水平的提高，肥胖发病率逐渐上升，已成为严重的社会健康问题，据统计，我国成人超重/肥胖患病率已经超过50%[12]，加之不良生活方式的流行，上述外源性原因在SCI的发生中逐渐占据主导地位。超重/肥胖作为心血管疾病的重要危险因素之一，不仅与血压、血糖、血脂、炎症等多种危险因素相关，亦可促进动脉粥样硬化的发生发展，加重心血管疾病负担。然而长久以来，体重的管理并未得到心血管医生的充分重视，因此了解肥胖、炎症和CVD相互作用，对于从根源上抑制炎症状态，强化肥胖作为CVD的重要致病因素和心内科体重管理的重要性是十分有意义的。
3、剪不断，理还乱——肥胖相关慢性炎症促进心血管疾病发生发展
肥胖导致慢性炎症，慢性炎症又加剧肥胖
有学者认为，肥胖是由营养过剩引发的慢性低度炎症反应，“代谢性炎症”是其最恰当的描述[13]。Hotamisligil 等人在2003年首次提出肥胖是由不同炎症因子诱导产生的一种全身性的慢性低度炎症状态[14]，随后越来越多的研究证实脂肪组织的慢性炎症是联系肥胖和代谢性疾病（ 胰岛素抵抗和2型糖尿病等） 的关键所在。脂肪组织不仅能贮存能量和沉积脂肪，同时也是一个内分泌器官，能分泌许多脂肪细胞因子，如瘦素、脂联素、肿瘤坏死因子-α （TNF-α）、IL-6等。正常生理状态下脂肪组织维持分泌平衡模式，参与调节内皮、凝血和免疫等功能。而肥胖患者脂质的过量蓄积导致了脂肪细胞肥大，进而改变细胞内的信号，触发脂肪细胞内的应激反应，并激活炎症信号通路，这一系列相互关联的复杂过程最终导致脂肪组织慢性炎症的发生（图3）。
图3. 肥胖患者脂肪组织的慢性炎症[15]
肥胖诱导的慢性炎症表现为促炎因子IL-6、TNF-α、IL-1β和CRP水平明显上升，而抗炎因子脂联素的浓度却显著下降；脂肪组织中巨噬细胞浸润并吞噬死亡的脂肪细胞。机体为了缓解上述过程的发生，下丘脑-垂体-肾上腺轴和自主神经系统被激活，体内糖皮质激素水平升高，类固醇激素诱导前脂肪细胞分化，导致白色脂肪组织进一步生长，从而加剧肥胖的发生。
肥胖相关炎症反应与心血管疾病的发生发展密切相关
内脏脂肪和炎症在肥胖相关心血管疾病的发生发展中起到重要作用。在肥胖状态下，内脏脂肪组织增加引起脂联素水平下降、血浆游离脂肪酸水平增高，产生大量的炎性细胞因子，维持血管壁炎症并促进促动脉粥样硬化基因表达，脂肪过度堆积以及巨噬细胞浸润加剧[16]。慢性炎症状态会导致血管内皮损伤、血流动力学变化和心肌重塑等，进而引发动脉粥样硬化的发生发展，影响心脏的结构和功能（图4）。
图4. 肥胖、炎症及心血管疾病关系紧密
4、CVD炎症上游管理新思路——通过体重管理减轻慢性炎症
肥胖、慢性炎症和心血管疾病三者密不可分，而通过合理的减重治疗可减轻肥胖患者的慢性炎症状态，进而延缓ASCVD等心血管疾病的发生发展，有望从根源上有效防治CVD、减轻疾病负担，从另一角度来看，也可能为CVD的上游抗炎治疗开辟新的思路。
多项研究证实，通过生活方式干预、减重药物和外科手术三种手段进行有效的体重管理，可通过减少热量摄入和/或增加热量消耗，进而减少脂肪细胞的体积，抑制瘦素、IL-6、TNF-α和单核细胞趋化蛋白-1（MCP-1）等特异性脂肪因子的分泌，可从多个器官和系统水平综合改善机体的高免疫激活状态（图5）[17]。
图5. 有效的减重可缓解机体的炎症状态
生活方式干预可降低炎症因子水平、降低MACE风险
超重/肥胖的本质是能量过剩，长期不良的生活习惯，如不健康的饮食、缺乏运动和摄入过多糖分等，都会导致能量过剩，同时伴发慢性炎症。一项纳入22项研究的荟萃分析显示，地中海饮食可显著降低IL-6、IL-1β和CRP等多种炎症标志物的水平[18]；配合抗阻运动的减重治疗同样可显著降低超重/肥胖患者的炎症因子水平（CRP 2.25 Pg/ml vs. 3.38 Pg/ml P=0.004；IL-6 2.32 Pg/ml vs. 2.75 Pg/ml P=0.03）[19]。对于终点事件的改善，Look AHEAD研究的事后分析证实，通过生活方式干预降低体重＞10%时，肥胖合并2型糖尿病患者主要心血管不良事件（MACE）风险显著下降[20]。
新型减重药物可有效减轻炎症水平，有望实现心血管获益
药物治疗相较单纯的生活方式改变，可带来进一步的体重减轻，且可以预防体重反弹。目前全球范围内已有多款减重药物获批，其中奥利司他、安非他酮和芬特明等（后二者未在中国获批）传统药物因不良反应显著或其他原因，临床应用受限，目前尚缺乏其对炎症水平影响和心血管获益的证据。
近年来，用于体重管理的新型药物取得了新进展，其中，胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂司美格鲁肽注射液2.4 mg（FDA已获批）和GLP-1/葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP）双受体激动剂替尔泊肽注射液（二者均未在国内获批）因显著的减重效果备受关注。除了减重和改善血糖、血压和血脂等代谢危险因素外，两种药物均展现出良好的抗炎作用。司美格鲁肽注射液2.4 mg的3期临床研究STEP系列研究证实，治疗68周，hs-CRP水平较基线下降最高可达59.6% [21]；在肥胖合并射血分数保留的心衰（HFpEF）患者中开展的STEP-HFpEF研究也证实，司美格鲁肽注射液2.4 mg治疗52周， hs-CRP水平可下降至56%[22]。替尔泊肽为期26周的2期临床研究的事后分析也证实，其呈剂量依赖性地降低hs-CRP和IL-6水平[23]。因此，通过改善多重代谢指标和炎症水平，司美格鲁肽注射液2.4 mg和替尔泊肽有望带来心血管终点事件的获益，两种药物在肥胖合并CVD患者中开展的心血管结局研究（CVOT）——SELECT和SUMOUNT-MMO研究将分别探索其心血管获益，结果非常值得期待。
减重手术可降低炎症水平、减少心血管不良事件
对于生活方式干预和药物治疗均控制不佳的患者，减重手术是目前最有效的治疗手段。研究发现，多种炎症介质和细胞因子可于术后逐渐下降，炎症状态得到缓解。一项纳入52项研究的荟萃分析，发现减重手术后CRP水平平均下降61.7%[24]，同时其他炎症标志物（如TNF-α和IL-6等）水平也明显下降。在减重和改善炎症状态的基础上，成人肥胖患者行减重手术后心血管预后也可得到改善：一项研究比较了接受常规治疗和减重手术的肥胖患者心血管事件发生情况，结果显示减重手术可显著降低心血管死亡风险达53%（P=0.002）、心肌梗死或卒中风险达33%（P<0.001） [25]。
总结
近年来，随着机制研究的逐渐深入，动脉粥样硬化的“炎症学说” 已逐渐被心血管医生接纳和认可，CANTOS研究和秋水仙碱心血管适应症获批共同推动ASCVD的治疗进入了一个新时代。然而，现有抗炎药物的临床应用受限，抗炎领域未被满足的需求较大。肥胖本质上是一种全身慢性低度炎症状态，与心血管疾病的发生发展密切相关。通过有效地管理体重可缓解肥胖患者的慢性炎症状态，从根源上为CVD的有效防治开辟新的思路。除生活方式干预和减重手术治疗外，新型减重药物司美格鲁肽注射液2.4mg和替尔泊肽亦可显著改善肥胖患者的炎症水平，填补了减重药物改善炎症的证据空缺，可能为心血管炎症的上游管理提供新的治疗选择，有助于推动CVD抗炎治疗的进程。
专家简介
季晓平 教授
主任医师，博士生导师
山东大学齐鲁医院心内科副主任 The Fellow of ACC(FACC)
山东医学会心血管病分会前任主任委员
中华医学会心血管病学会第九届全国委员，心衰学组委员
中国医师协会心血管心血管内科医师分会常委，肿瘤心脏病分会副主任委员
中国医师协会心力衰竭专业委员会常委
国家心衰专病中心副主任委员
国家心力衰竭医联体山东省中心主任委员
中国医师学会心脏重症分会常委，山东分会副主任委员；
中国医师学会双心专家委员会常委，山东分会副主任委员；
山东卒中学会心血管专业委员会主任委员
国家食品药品监督总局新药评审专家
国家自然基金评审专家
国家心血管病专业质控中心专家委员会心力衰竭专家工作组专家
心力衰竭国际学院特聘导师
全国临床医学专业学位教学案例评审专家
山东省急需紧缺高层次人才
胡润百富好医生
参考文献
1.Ridker， P.M.， From C-Reactive Protein to Interleukin-6 to Interleukin-1: Moving Upstream To Identify Novel Targets for Atheroprotection. Circ Res， 2016. 118(1): p. 145-56.
2.Grundy， S.M.， et al.， 2018 AHA/ACC/AACVPR/AAPA/ABC/ACPM/ADA/AGS/APhA/ASPC/NLA/PCNA Guideline on the Management of Blood Cholesterol: A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Clinical Practice Guidelines. Circulation， 2019. 139(25): p. e1082-e1143.
3.Pearson， G.J.， et al.， 2021 Canadian Cardiovascular Society Guidelines for the Management of Dyslipidemia for the Prevention of Cardiovascular Disease in Adults. Can J Cardiol， 2021. 37(8): p. 1129-1150.
4.Chinese Society of Cardiology of Chinese Medical， A.， et al.， [Chinese guideline on the primary prevention of cardiovascular diseases]. Zhonghua Xin Xue Guan Bing Za Zhi， 2020. 48(12): p. 1000-1038.
5.Chan， Y.H. and D.P. Ramji， A perspective on targeting inflammation and cytokine actions in atherosclerosis. Future Med Chem， 2020. 12(7): p. 613-626.
6.Ridker， P.M.， et al.， Antiinflammatory Therapy with Canakinumab for Atherosclerotic Disease. N Engl J Med， 2017. 377(12): p. 1119-1131.
7.Cohn， J.N.， Low-dose colchicine reduced risk for cardiovascular events in chronic coronary disease. Ann Intern Med， 2021. 174(1): p. Jc8.
8.Tardif， J.C.， et al.， Efficacy and Safety of Low-Dose Colchicine after Myocardial Infarction. N Engl J Med， 2019. 381(26): p. 2497-2505.
9.Ridker， P.M. and M. Rane， Interleukin-6 Signaling and Anti-Interleukin-6 Therapeutics in Cardiovascular Disease. Circ Res， 2021. 128(11): p. 1728-1746.
10.Ridker， P.M.， et al.， Inflammation and cholesterol as predictors of cardiovascular events among patients receiving statin therapy: a collaborative analysis of three randomised trials. Lancet， 2023. 401(10384): p. 1293-1301.
11.Furman， D.， et al.， Chronic inflammation in the etiology of disease across the life span. Nat Med， 2019. 25(12): p. 1822-1832.
12.《中国心血管健康与疾病报告》编写组， 《中国心血管健康与疾病报告2020》要点解读. 中国心血管杂志， 2021. 26(3): p. 10.
13.Gregor， M.F. and G.S. Hotamisligil， Inflammatory Mechanisms in Obesity. Annual Review of Immunology， 2011. 29(1): p. 415-445.
14.Hotamisligil， G.S.， Inflammatory pathways and insulin action. Int J Obes Relat Metab Disord， 2003. 27 Suppl 3: p. S53-5.
15.Kawai， T.， M.V. Autieri， and R. Scalia， Adipose tissue inflammation and metabolic dysfunction in obesity. Am J Physiol Cell Physiol， 2021. 320(3): p. C375-c391.
16.Van Gaal， L.F.， I.L. Mertens， and C.E. De Block， Mechanisms linking obesity with cardiovascular disease. Nature， 2006. 444(7121): p. 875-80.
17.Phillips， C.L. and B.E. Grayson， The immune remodel: Weight loss-mediated inflammatory changes to obesity. Experimental Biology and Medicine， 2020. 245(2): p. 109-121.
18.Koelman， L.， C. Egea Rodrigues， and K. Aleksandrova， Effects of Dietary Patterns on Biomarkers of Inflammation and Immune Responses: A Systematic Review and Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials. Adv Nutr， 2022. 13(1): p. 101-115.
19.Rejeski， W.J.， et al.， Dietary Weight Loss， Exercise， and Inflammation in Older Adults with Overweight or Obesity and Cardiometabolic Disease. Obesity， 2019. 27(11): p. 1805-1811.
20.Gregg， E.W.， et al.， Association of the magnitude of weight loss and changes in physical fitness with long-term cardiovascular disease outcomes in overweight or obese people with type 2 diabetes: a post-hoc analysis of the Look AHEAD randomised clinical trial. Lancet Diabetes Endocrinol， 2016. 4(11): p. 913-921.
21.Wadden， T.A.， et al.， Effect of Subcutaneous Semaglutide vs Placebo as an Adjunct to Intensive Behavioral Therapy on Body Weight in Adults With Overweight or Obesity: The STEP 3 Randomized Clinical Trial. Jama， 2021. 325(14): p. 1403-1413.
22.Kosiborod， M.N.， et al.， Semaglutide in Patients with Heart Failure with Preserved Ejection Fraction and Obesity. N Engl J Med， 2023. 389(12): p. 1069-1084.
23.Wilson， J.M.， et al.， The dual glucose-dependent insulinotropic polypeptide and glucagon-like peptide-1 receptor agonist tirzepatide improves cardiovascular risk biomarkers in patients with type 2 diabetes: A post hoc analysis. Diabetes Obes Metab， 2022. 24(1): p. 148-153.
24.Beamish， A.J.， et al.， Cardiovascular effects of bariatric surgery. Nat Rev Cardiol， 2016. 13(12): p. 730-743.
25.Sjöström， L.， et al.， Bariatric surgery and long-term cardiovascular events. Jama， 2012. 307(1): p. 56-65.