迷走神经刺激（VNS）已被发现在不同的临床环境中起到抗炎作用，并与改善临床结果相关。然而，关于VNS后炎症状态与临床结果之间潜在关联的机制联系的证据还很少。近期，发表在《美国心脏协会杂志》（JAHA）的一篇最新综述，总结了现有关于VNS与炎症相关性的临床前和临床数据，以及此效应与心血管疾病临床结果的潜在关联。
自主神经系统与炎症
由于神经系统和免疫系统之间的密切相互作用，VNS加速了炎症的消退。炎症细胞因子可以触发迷走神经，而传入神经元将这些信号传递到延髓的孤束核。神经信号在大脑高级中枢处理后，传递到迷走神经背核，传出神经元抑制外周炎症，从而完成炎症反射机制。乙酰胆碱是这种反射的神经递质，其抗炎作用是通过与巨噬细胞和其他免疫细胞上的α7nAchR（α7-烟碱乙酰胆碱受体）结合来实现的（图1）。
图1. 迷走神经刺激可影响脾神经的活动，脾神经控制脾淋巴细胞
α7nAChR激活后的细胞内信号通路描述如下：1）调节NF-κB（核因子-κB），2）激活JAK2/ STAT3信号级联调节炎症反应，和3）钙（Ca2+）依赖机制激活经典PKC（蛋白激酶C），导致活性氧的产生增加和PI3K/Akt/Nrf-2（磷酸肌醇3激酶/Akt/核红细胞相关因子通路的激活。
VNS与神经系统疾病
在创伤性脑损伤中，VNS通过NF-κB/NLRP3（核苷酸结合寡聚结构域样受体蛋白3）信号通路来抑制氧化应激、炎症和细胞凋亡，从而减轻脑损伤。既往研究表明，胃饥饿素可能在创伤性脑损伤后VNS的抗炎作用中发挥重要作用。VNS已被发现是癫痫患者的有效选择。大约45%至65%的患者癫痫发作频率可降低50%至100%。
VNS与炎症性/自身免疫性疾病
在自身免疫性疾病中，特别是在类风湿性关节炎患者中，VNS显著抑制了TNF-α的产生，并改善了疾病的严重程度。此外，VNS在炎症性肠病中的作用也已被研究。在消炎痛诱导的小肠炎症大鼠模型中，与假处理的动物相比，VNS显著降低了小肠总炎症病变面积、肠道过氧化和氯化率，以及肠道和全身促炎细胞因子水平。
有趣的是，VNS后观察到的肠道炎症减少是独立于脾的，由肠道直接神经支配介导。人们还研究了VNS与肠道免疫系统的关系。具体来说，VNS显著改善了实验性食物过敏模型中测量的炎症标志物。关于这一作用的机制，VNS的作用独立于α7nAChR，可能是通过CX3CR1hi（趋化因子C-X3-C基序受体）巨噬细胞抑制肥大细胞和增加对卵清蛋白的吞噬作用来介导的。
VNS在自身免疫性疾病患者管理中的作用有待进一步研究。
VNS与心肌缺血和再灌注
在急性冠状动脉综合征（ACS）中，全身性炎症与心肌梗死面积和不良临床结果有关。临床前数据显示，抑制炎症可以通过抑制TNF-α/TNFR1（肿瘤坏死因子受体1）有效改善心肌梗死后小鼠模型的心功能和抑郁行为。因此，减轻炎症反应可能是ACS的治疗靶点，进而改善临床结果。VNS的有益影响可归因于其通过显著减少浸润巨噬细胞的数量在炎症途径中的作用。此外，VNS降低了中性粒细胞和巨噬细胞招募过程中细胞因子的信号强度。
Kiss等人进一步了解VNS减少梗死面积的机制，其研究旨在阐明VNS是否通过麻醉大鼠心肌缺血再灌注后α7nAChR激活的机制从而下调心肌和血管精氨酸酶，其结论是，VNS可减少心肌和主动脉的梗死面积，并逆转精氨酸酶的上调。这一作用归因于一种依赖于α7nAChR激活的机制。
另一个值得关注的研究课题是，VNS后的心脏保护是由于通过其同侧传出纤维的直接激活，还是由传入纤维介导的间接作用。Nuntaphum等人的研究表明，选择性传出型VNS可能有效减轻心肌缺血和再灌注损伤，同时通过刺激对侧传出的迷走神经活动来实现充分的心脏保护。
此外，VNS也被证明在再灌注心律失常中具有独立于心率变化的保护作用。
总之，临床前和临床数据显示，VNS在减轻炎症负担和改善心肌缺血时的预后方面具有积极作用。还需要更多的研究来阐明VNS在冠脉疾病患者中的作用。
VNS和外周动脉疾病
除了在心肌缺血再灌注环境中减轻心肌损伤的作用外，VNS在外周动脉中的作用也已被研究。其中，VNS被发现可以改善心肌缺血和再灌注诱导的功能失调性血管收缩和血管舒张，以及肠系膜动脉内皮结构的降解。关于其作用机制，VNS上调了肠系膜动脉中M3AChR（毒蕈碱乙酰胆碱受体-3）和α7nAChR的表达。缺血再灌注后，血清TNF-α和IL-1β表达显著升高。炎症标志物的升高可能会增加活性氧，导致内皮功能障碍和血管损伤。值得注意的是，乙酰胆碱诱导的最大舒缓反应与炎症细胞因子TNF-α和IL-1β呈负相关。目前，这一领域仍处于起步阶段，缺乏人类研究数据，但有希望的临床前数据为人类的转化、概念验证研究奠定了基础。
VNS和房性心律失常
关于低水平耳屏刺激对阵发性心房颤动（AF）患者的抗心律失常和抗炎特性，也已有相关研究。具体地，在阵发性房颤患者中，假刺激1小时后，起搏诱导的房颤持续时间明显减少，而房颤周期长度较基线显著增加，但对照组没有。此外，仅在干预组中，全身（股静脉）而非冠状窦的TNF-α和CRP水平显著下降。外周静脉的炎症细胞因子减少，表明抗炎作用是通过胆碱能抗炎途径而不仅仅是通过局部心脏迷走神经效应实现的。
低水平VNS在减轻心脏手术后房颤和炎症方面也有作用。在一项随机研究中，干预组术后房颤发生率、血清TNF-α和IL-6水平明显低于对照组，作者认为，低水平的VNS通过抑制心脏自主神经系统的活动和抑制炎症，从而预防术后房颤。
现有的临床前和临床数据显示，低水平VNS是治疗房颤的有效方法。然而，抗心律失常作用的机制、最佳的刺激部位和最佳的刺激设置有待进一步研究。
VNS和心力衰竭
VNS已被发现通过防止泵血衰竭和心脏重构来改善缺血性慢性心力衰竭大鼠的长期生存。Zhang等人研究了在犬心动过速诱导的起搏模型中，慢性VNS在系统炎症和心力衰竭进展中的作用。作者发现，与对照组相比，慢性VNS导致左室舒张末期和收缩期末期容积降低，并改善左室射血分数。重要的是，VNS减弱了血浆去甲肾上腺素、血管紧张素II和CRP水平的升高。作者认为，抗炎作用可能是VNS在心力衰竭中起效的主要机制。
虽然射血分数保留的心力衰竭（HFpEF）存在表型异质性，但自主神经失衡和全身炎症在该疾病中起着重要作用。因此，VNS靶向这两个过程是有吸引力的治疗选择。在HFpEF大鼠模型中，低水平经皮VNS抑制了心脏炎症和纤维化，改善了心脏功能。重要的是，经皮VNS的有益作用被α7nAchR的药理阻断所减弱。除了心脏抗炎和抗纤维化作用外，低水平经皮VNS被发现发挥中枢抗炎和抗氧化作用，其中枢抗炎和抗氧化作用在HFpEF模型中介导心脏迷走神经张力的调节。
尽管临床前研究展示了希望，但关于VNS治疗射血分数降低的心力衰竭（ HFrEF）的随机试验，结果令人失望。2项研究发现了中性效应，1项研究报告了轻微的获益。患者特征和刺激参数的差异可能部分解释了这些试验的不同结果。患者选择对于优化神经调节的结果同样重要。但目前还缺乏一种准确的VNS治疗反应的生物标志物。
综上，现有数据显示，在心肌缺血和再灌注的情况下，VNS可以减少炎症，从而减少梗死面积，减少再灌注期间室性心律失常的发生率。此外，VNS对心肌缺血再灌注后的血管功能具有保护作用。VNS也降低了房颤负担，而抑制炎症可能是这种作用的潜在机制。对于心力衰竭，VNS可以改善收缩功能和逆转心脏重构。总之，现有研究数据显示，VNS在减少炎症标志物方面具有积极作用，这可能与改善心血管疾病的临床预后有关。未来还需要更多数据来评估炎症与VNS后的临床结果之间的关系。
参考文献
J Am Heart Assoc. 2023;12:e030539. DOI: 10.1161/JAHA.123.030539