2023年8月25日，欧洲心脏病学会重磅公布了《ESC 2023急性和慢性心力衰竭诊治指南》重点更新和《ESC 2023糖尿病患者心血管疾病管理指南》，在线发布于《欧洲心脏杂志》[1，2]。两部指南均给予新型非甾体盐皮质激素受体拮抗剂（MRA）非奈利酮最高级别推荐，用于2型糖尿病（T2D）合并慢性肾脏病（CKD）患者以降低心衰住院风险及心血管事件和肾衰竭风险，这是非奈利酮首次亮相心血管相关指南！两大指南的同步纳入和高度认可，再次奠定了非奈利酮心肾共治的地位，成为心血管及肾脏风险管理的一匹“黑马”，引发临床高度关注！
一、心血管两大指南同步更新：非奈利酮均获ⅠA推荐，以降低心衰住院风险及心血管事件和肾衰竭风险
1、《ESC2023急性和慢性心力衰竭诊治指南》重点更新
2023年8月，ESC收纳领域最新研究进展，对2021年ESC急性和慢性心衰诊治指南进行了重点更新[1]。这也是非甾体类MRA非奈利酮首次被纳入心衰相关指南，并且一步到位获得最高级别推荐。
在指南第五章心衰患者“合并症”管理中，将非奈利酮独立成节，详细描述了非奈利酮FIDELIO、FIGARO、FIDELITY的研究结果（详见下文非奈利酮循证回顾）。
推荐非奈利酮用于T2D合并CKD患者以降低心衰住院风险（ⅠA），详见图1。
图1
2、《ESC 2023糖尿病患者心血管疾病管理指南》重磅公布
T2D和CKD均是心血管疾病的独立危险因素，也是心血管疾病患者需要重点筛查和管理的合并症。刚刚发布的《ESC 2023糖尿病患者心血管疾病管理指南》[2]中，非奈利酮凭借其在T2D合并CKD患者中优越的循证证据，获得最高级别推荐以降低患者心血管事件和肾衰竭风险。
在指南第九章的“慢性肾病和糖尿病”管理中，同样详细描述了非奈利酮FIDELIO、FIGARO、FIDELITY的研究结果（详见下文非奈利酮循证回顾）。
推荐在RASi基础上加用非奈利酮，以降低CKD合并T2D患者的心血管事件和肾衰竭风险（ⅠA），详见图2。
图2
指南的“T2D患者心血管疾病管理”核心流程图和“T2D合并CKD患者降低心肾风险药物治疗”流程图中，均标注了非奈利酮的Ⅰ类用药地位（图3、图4）。非奈利酮可为患者带来心血管和肾脏的双重获益，且获益独立于降压及降糖治疗。
图3. T2D患者心血管疾病管理核心流程图
图4. T2D合并CKD患者降低心肾风险治疗流程图
此次2023 ESC发布的两大心血管领域指南同时纳入并给予非奈利酮最高级别推荐，确定了非奈利酮在心血管领域心肾共治中一线药物的重要地位。
二、心肾获益循证回顾：非奈利酮获ESC 2023两大指南最高级别推荐的依据是什么？
非奈利酮作为创新结构的新型非甾体类MRA，较既往甾体类MRA有着优越的机制和药理学特性优势。此次能够获得2023 ESC两大指南的最高级别推荐，是基于其充分的循证医学证据。从2020年至今，非奈利酮相继发表了FIDELIO、FIGARO、FIDELITY Ⅲ期研究，交叉验证了在广泛CKD合并T2D人群中，非奈利酮的心肾获益及安全性。同时，多项亚组分析证实，非奈利酮可为患者带来显著的多维心血管获益。现汇总如下：
心血管复合终点事件获益：显著降低心血管复合终点事件（心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中或心衰住院）风险达14%[3]，其中基线合并ASCVD患者风险显著降低达17%，基线合并左心室肥厚（LVH）患者风险显著降低达28%[4]；
心衰获益：显著降低无心衰病史者的新发心衰风险达32%[5]；显著降低心衰住院风险达22%[3]；显著降低心血管死亡或心衰住院风险达21%[5]；
预防心律失常：显著降低无房颤/房扑病史患者的新发房颤/房扑风险达29%[6]；
降低心血管死亡和全因死亡：显著降低全因死亡风险和心血管死亡风险均达18%[7]；
心血管获益受众广泛：无论是否合并心血管病史，无论基线收缩压、血糖水平及肾功能状态如何，无论是否联合新型降糖药物SGLT-2i或GLP-1RA等，非奈利酮均表现出一致的心血管获益[3，5，8]。
除心血管获益外，非奈利酮还可带来明确的肾脏获益，主要包括：
肾脏复合终点事件获益：显著降低肾脏复合终点事件（发生肾衰竭、eGFR较基线持续下降≥57%或肾病死亡）风险达23%[3]；
尿蛋白获益：显著降低尿白蛋白肌酐比值（UACR）水平达32%[9]；
延缓肾衰竭获益：显著降低终末期肾病风险达20%[3]。
正是基于上述非奈利酮的多维心血管获益（尤其是心衰获益）以及肾脏获益，2023ESC两大心血管指南一致强烈推荐非奈利酮用于T2D合并CKD患者，以预防心衰并改善心肾结局。
三、非奈利酮开启心肾共治新格局，心血管领域更多探索持续进行中
随着2023 ESC两大心血管指南的发布，非奈利酮作为心肾共治一线首选药物的地位进一步夯实，为心血管科医生进行心肾共治、改善心血管风险管理提供了强有力的新利器。目前，非奈利酮已被纳入医保，可及性提高，临床应用前景广泛。
此外，非奈利酮作为新型非甾体MRA的代表药物，其在心血管领域的更多应用价值正在探索之中。在心衰领域，大型Ⅲ期试验FINEARTS-HF（NCT04435626）研究正在探索非奈利酮在LVEF≥40%心衰人群中的有效性和安全性，有望为左心室射血分数轻度降低和射血分数保留型心衰（HFpEF/HFmrEF）的治疗带来新突破。在慢性肾病领域，Ⅲ期试验FIND-CKD（NCT05047263）正在探索非奈利酮在不合并T2D的CKD（包括高血压肾病）患者中的疗效和安全性。
非奈利酮作为此次两大ESC指南更新的最大“黑马”，成功奠定了其心肾共治的一线首选地位，将来还能为心血管疾病防治带来哪些其他惊喜？让我们共同期待！
参考文献
1. McDonagh TA， et al. 2023 Focused Update of the 2021 ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure. Eur Heart J. 2023 Aug 25: ehad195. doi: 10.1093/eurheartj/ehad195.
2. Marx N， et al. 2023 ESC Guidelines for the management of cardiovascular disease in patients with diabetes. Eur Heart J. 2023 Aug 25: ehad192. doi: 10.1093/eurheartj/ehad192.
3. Agarwal R， et al. Eur Heart J. 2022; 43(6): 474-484.
4. Filippatos G， et al. FIDELITY: Effect of finerenone by LVH subgroup. Presented at ESC-HFA 2022.
5. Filippatos G. Finerenone in patients with stage 1-4 chronic kidney disease and type 2 diabetes: a secondary analysis of heart failure from the FIGARO-DKD trial. Presented at 2021 AHA meeting.
6. Filippatos G， et al. J Am Coll Cardiol. 2021; 78(2): 142-152.
7. Filippatos G， et al. Eur Heart J Cardiovasc Pharmacother. 2023; 9(2): 183-191.
8. Filippatos G. Finerenone in mild to severe chronic kidney disease and type 2 diabetes: a FIDELITY subgroup analysis on heart failure outcomes. Presented at 2021 AHA meeting.
9. Bakris GL， et al. Presented at 2021 ASN meeting.