编者按：肥厚型心肌病（HCM）是一种常见的遗传性心脏病，目前，全球HCM患者约有2000万人，其中中国成人HCM患者人数可能已超100万。2023年欧洲心脏病学会年会(ESC 2023)的肥厚型心肌病最新科学专场中，公布了两项重磅研究结果：EXPLORER-CN研究和VALOR-HCM 56周长期扩展研究，本刊特邀北京医院汪芳教授深入解读。
EXPLORER-CN研究：玛伐凯泰治疗中国成人症状性梗阻性肥厚型心肌病（oHCM）患者的疗效和安全性
中国时间8月28日，在2023年欧洲心脏病学会年会(ESC 2023)的肥厚型心肌病的最新科学专场中，北京协和医院心内科田庄教授公布了EXPLORER-CN研究的研究结果。试验数据同步发表于JAMA Cardiology。
研究发现玛伐凯泰（Mavacamten）在中国oHCM患者的Valsalva 左心室流出道峰值压差、左心室流出道梗阻、临床症状、健康状况、心脏生物标志物和心脏结构等方面均显示出改善。研究证实，先前确定的Mavacamten的有效性同样适用于中国患者。
研究背景
HCM是一种以原发性左心室肥厚为特征的心肌疾病1、2，中国患病率约为每10万成年人中有80例3。目前对于此疾病的治疗目标为缓解临床症状，改善心功能，延缓疾病进展，减少死亡。Mavacamten是首个且目前唯一获得美国FDA批准的心肌肌球蛋白抑制剂，适用于治疗有症状的纽约心功能分级Ⅱ-Ⅲ级的oHCM成人患者，但之前EXPLORER研究中未包含中国人群，中国尚无针对oHCM的靶向治疗获批。基于此背景，EXPLORER-CN研究在中国开展，以验证Mavacamten在中国oHCM患者中的使用效果。
研究设计
EXPLORER-CN是一项在中国开展的3期、随机、双盲、安慰剂对照、多中心临床试验。研究入选年龄≥18岁、体重＞45公斤、休息或Valsalva激发后左室流出道（LVOT）峰值压力阶差≥50 mmHg、左室射血分数(LVEF)≥55%，NYHA Ⅱ-Ⅲ级的oHCM患者，随机2：1分组接受Mavacamten（起始剂量2.5mg，每天一次）或安慰剂治疗30周。
研究主要终点为：与基线相比，治疗30周后Valsalva激发LVOT峰值压力阶差变化。
研究次要终点为：1.与基线相比，治疗30周后静息LVOT峰值压力阶差变化。2.第30周Valsalva激发LVOT峰值压力阶差<30 mmHg的患者比例。3.第30周Valsalva激发LVOT峰值压力阶差<50 mmHg的患者比例。4. 与基线相比，治疗30周NYHA分级改善≥1级的患者比例。5. 与基线相比，治疗30周KCCQ-CSS评分改变、N末端B型利钠肽前体（NT-proBNP）水平改变、高敏心肌肌钙蛋白（hs-cTnI）改变，心脏磁共振（CMR）评估的左室质量指数（LVMI）改变。
研究结果
研究纳入12家中心共81例患者，其中Mavacamten组54例，安慰剂组27例，后脱落2例。
主要终点结果：Mavacamten组患者，Valsalva激发LVOT峰值压力阶差的平均值(标准差)从基线时的106.8 (43.2)mmHg下降到第30周时的48.9 (40.4)mmHg(LSM difference，−51.1 mmHg)；而安慰剂组，从基线时的99.8 (41.1)mmHg上升到第30周时的116.3 (52.2)mmHg(LSM difference，19.2 mmHg)（LSM difference: -70.29 mmHg，95% Cl: -89.64，-50.94， 单侧P值<0.001）。
图1.主要终点
次要终点结果：与安慰剂相比，Mavacamten组在所有次要终点结果上也显示出显著的改变。
从基线到第30周，Mavacamten组平均静息LVOT峰值压力阶差下降，而安慰剂组则有所增加 (LSM [SE] change， –49.0 [4.6] mm Hg vs 6.0 [6.3] mm Hg; LSM difference， −55.0 mm Hg; 95% CI， −69.1 to −40.9 mm Hg) 。
与安慰剂组相比，在第30周时， Valsalva激发LVOT峰值压力阶差＜30mmHg(48.1% vs 3.7% )与小于50 mm Hg(59.3% vs 7.4% )的患者比例在Mavacamten组更高。
除LVOT改善外，Mavacamten组59.3%的患者在治疗第30周时NYHA分级至少提高1级，而安慰剂组仅有14.8%。
与安慰剂组相比，在治疗第30周时，Mavacamten组NYHA分级Ⅰ级且静息、Valsalva激发LVOT压力阶差＜30mmHg的患者比例也更高(25.9% [14 of 54] vs 3.7% [1 of 27])。
同时，Mavavcamten组对于KCCQ-CSS评分、NT-proBNP以及hs-cTnI的改善也是显著的。
图2.次要终点
观察58名患者的CMR成像数据，次要和探索性CMR成像终点显示，从基线到第30周，与安慰剂相比，Mavacamten对心脏重构有利，包括LVMI降低，左室质量降低，最大左房容积指数降低，最大室壁厚度减低。
需要强调的是，在整个治疗过程中，两组患者的左室射血分数均保持稳定。
图3.左室射血分数
研究结论
该研究探索了Mavacamten用于中国人群的疗效及安全性。所有主要及次要疗效终点均得到改善，且Mavacamten耐受性良好，安全性与过去的研究一致。提示Mavacamten的应用可以推广到中国患者。
VALOR-HCM 56周长期扩展研究：Mavacamten对oHCM患者室间隔减容治疗需求的影响
伴有顽固性症状的oHCM患者，可能需要接受室间隔减容治疗（SRT）。新型药物Mavacamten已被证明能够改善oHCM患者的功能状态、症状和生活质量，这种药物对oHCM患者的SRT需求会产生什么样的影响呢？
中国时间8月28日，在ESC 2023的肥厚型心肌病的最新科学专场中，克利夫兰诊所肥厚型心肌病中心主任Milind Y. Desai博士公布了VALOR-HCM试验56周结果，主要分析了Mavacamten对oHCM患者第56周SRT需求的影响。
研究背景
HCM是一种以原发性左室肥大为特征的心肌疾病，其中2/3的患者为oHCM，以左心室流出道梗阻的相关症状为典型临床表现。目前的药物治疗方案并非针对HCM所制定。
对于已经应用最大耐受剂量药物治疗但仍有顽固症状的oHCM患者，指南推荐进行SRT治疗。SRT是通过外科手术切除室间隔或酒精消融室间隔，以缓解梗阻症状。尽管SRT可以改善患者远期生存率、临床症状和生活质量，但是其能否获得最佳疗效，取决于医护团队的专业水平。因此，症状严重的oHCM患者的SRT无创替代方案在临床中仍有很大需求。
Mavacamten是一种心脏肌球蛋白靶向变构抑制剂，可以减少肌动蛋白-肌球蛋白桥接，克服HCM心肌过度收缩的特性，从而降低LVOT压力梯度，提高患者运动耐力和生活质量。
研究方法
该研究是一项3期、多中心、双盲、安慰剂对照的临床研究。在美国19个HCM中心共招募患者，这些患者经心脏超声证实最大室间隔厚度≥15 mm或≥13 mm合并HCM家族史；即使接受了最高耐受强度的药物治疗包括丙吡胺和（或）联合使用β受体阻滞剂和钙通道阻滞剂，仍然有严重HCM症状（NYHA III/IV级，或者NYHA II级伴有劳力性晕厥或类晕厥）；LVOT压力阶差在静息状态或者激发状态下（Valsalva动作或者运动）≥50 mmHg；LVEF≥60%；所有患者须在过去12个月内考虑过进行SRT，并已积极安排。
VALOR-HCM研究包括3个治疗期，共128周：16周安慰剂对照期，16周积极治疗期（所有患者将接受Mavacamten治疗），96周长期扩展期（所有患者继续接受Mavacamten治疗）。
研究结果
本次公布的VALOR-HCM研究第56周的主要复合终点为第56周之前或第56周决定进行SRT的患者人数以及第56周仍然符合SRT指南标准（LVOT梯度≥50mmHg和NYHA III-IV级）的患者人数与安慰剂组相比是否有减少。经过56周的Mavacamten治疗的患者中仅有5例（8.9%）到达主要复合终点，而安慰剂组有10例（19.2%）患者仍符合主要复合终点（图4）。治疗组的静息左室流出道压力阶差较安慰剂组下降34 mm Hg，Valsalva动作后压力阶差下降45.6 mm Hg（图5）。KCCQ问卷改善14.1分。NT-proBNP平均值下降376 ng/L。而两组左室射血分数均下降约4%。
图4. 56周复合终点
图5. 56周疗效终点
研究结论
在症状严重的oHCM中，对接受最大耐受剂量药物治疗的患者进行Mavacamten治疗，在56周时SRT需求减少，且LVOT梯度、症状和生活质量、生物标志物水平、超声检测指标持续改善。第16周后安慰剂组交叉接受Mavacamten治疗的患者中也观察到了类似效果。
综上，Mavacamten通过充分改善病情，使患者免于SRT治疗，有望成为一种有效的治疗选择。但是，仍需确定Mavacamten对降低患者SRT需求和心脏重构良好的长期影响。
专家点评
目前的症状性、梗阻性肥厚型心肌病的治疗策略主要包括应用负性肌力药物、室间隔减容治疗（手术、酒精消融、丽文术式等）、起搏器植入、心衰管理、心脏移植、猝死预防、房颤导管消融术以及抗凝等，理论上可显著降低患者的死亡率，提高生活质量并延长生存期。传统的负性肌力药物有β受体拮抗剂、钙拮抗剂、丙吡胺，而Mavacamten是一种小分子心肌肌球蛋白变构调节剂，可通过抑制肌钙-肌球蛋白结合，阻止肌桥形成从而达到降低静息及运动后左室流出道压力阶差，同时运动中的最大耗氧量（pVO?）、运动耐量和NYHA功能分级都得到了改善。在我们的实际临床实践中也证实了该药物的有效性。
这种全新治疗机理给多年没有新进展的肥厚型心肌病的药物治疗领域带来了新的热点，也给未来靶向治疗药物在心血管病的研究带来了新的方向。
在这一鼓舞人心的研究公布之际，我们仍需认识到，以Mavacamten为代表的肌球蛋白抑制剂是否能让患者在长期服用期间避免室间隔减容术，仍不确定；该药治疗的更远期的疗效，以及对危及生命的心律失常和猝死的影响尚无证据；而该药目前仅限于梗阻性肥厚型心肌病的范围内，其长期的安全性以及对非梗阻性肥厚型心肌病的作用仍未确定。
肌节蛋白调节剂已经被写入欧洲心肌病指南，我们期待更多的患者能够享受到最新的药物治疗，同时也希望有更多证据证实这类药物在改善症状，临床及实验室指标的同时能够有硬终点的改善，从而造福更多的患者。这类新药的研发和上市也带来了心血管病的小分子靶向治疗的新思路，未来必将带来心血管疾病诊疗的新时代。
参考文献：
1. Clin J Heart Fail & Cardiomyopathy 2022;6:80-105;
2. Circulation 2020;142:e558-e631;
3. Am J Med 2004;116:14-8
专家简介
汪芳，医学博士，主任医师， 博士生导师。北京医院心内科主任。从事临床医疗35年，擅长冠心病、高血压、高脂血症、心衰、心律失常等疾病的药物治疗及临床评价，在超声心动图诊断心血管疾病方面有丰富的临床经验。
中国医药卫生文化协会心血管健康与科学运动分会会长；中国女医师协会心脏与血管专委会副主任委员；中国老年学会心电与心功能分会总干事；中国医药教育协会药物临床试验研究标准评价分会主任委员；中国老年保健协会智能生活方式医学专业委员会副主任委员；中华医学会心血管病学分会心血管病影像学组委员；中国心衰联盟常委；中国医疗保健国际交流促进会心血管疾病预防与治疗分会常委，中国医师协会心血管内科医师分会委员，中国医学影像技术研究会常务理事，中国医师协会超声心动图工作委员会常委；中国抗衰老促进会慢病防控工作委员会专家委员会副主委，中国老年学和老年医学学会老年病学分会心血管病精准医疗专家委员会常委，北京医学会心血管病学分会常委，北京市第四批阳光长城慢病预防微博科普专家等。国家健康科普专家库成员；担任《中华心血管病杂志》第十届编辑委员会通信编委，中国医学影像、中国全科医学等杂志编委。