血脂异常，尤其是LDL-C升高是导致动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）的重要危险因素。因此，血脂管理在ASCVD的一级预防和二级预防中至关重要[1，2]。
今年 3 月，2023 年《中国血脂管理指南》（以下简称“2023版中国指南”）重磅发布。与 2016 年《中国成人血脂异常防治指南（修订版）》相比，2023版中国指南进行了多方面更新，其中有三大管理策略的变化值得我们关注[1，2]：
· 关注 LDL-C 累积暴露，注重血脂长期达标
· 关注血脂变异性，注重平稳降脂
· 强调尽早联合治疗，注重更早、更长、更稳的血脂达标
此外，在刚刚结束的2023 ESC大会上，公布了2023年《ESC急性冠脉综合征管理指南》和《ESC 糖尿病患者心血管疾病管理指南》，在血脂管理的部分也强调了他汀类药物作为基础治疗， LDL-C不达标时尽早启动联合治疗的理念。
2023年9月7～10日，第 34 届长城心脏病学大会（GW-ICC）在北京盛大召开。其中，在动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）峰会专题会上，复旦大学附属中山医院葛均波院士和首都医科大学附属北京安贞医院马长生教授在致辞中表示，ASCVD 的预防、治疗和预后都至关重要。其中，血脂异常是 ASCVD 发生、发展最主要的危险因素之一。未来期待更多创新药物上市，让我国患者血脂水平早日得到控制和达标，让我国心血管疾病的控制早日达到世界领先地位。随后，中国医学科学院阜外医院李建军教授、中南大学湘雅二医院赵水平教授围绕上述三大要点，对国内外最新的血脂相关指南进行了解读。
要点一：血脂管理新理念丨关注 LDL-C 累积暴露，注重血脂长期达标
2023版中国指南仍推荐 LDL-C 作为血脂干预的首要靶点，以危险分层确定靶点目标值，并对不同 ASCVD 危险人群的降脂目标值进行了细化和调整（表 1）[1，2]。
表 1 LDL-C 目标值
在此基础上，2023 版中国指南进一步强调，降脂治疗应定期随访观察疗效与不良反应并调整治疗方案，认真贯彻长期达标的理念[2]。这一降脂原则的变化，是由于研究发现LDL-C 累积暴露与 ASCVD 风险有关，而且降脂持续时间越长，ASCVD 风险下降越多[2-5]：
· 对于某个年龄节点，未来发生心梗的风险不仅与当前 LDL-C 水平相关，更与既往积累 LDL-C 暴露量（LDL-C水平×年龄）相关[3]。2023 ESC大会上重磅公布的NATURE-PARADOX 研究，纳入424252例30岁前无心梗、缺血性卒中或糖尿病病史的患者。结果发现，相同年龄下高LDL组、平均LDL组、低LDL组的主要冠状动脉事件（MCE）风险存在差异（P＜0.0001），三组相同 LDL 累积暴露量下的 MCE 风险类似（P＞0.05）（图 1）[4]。研究提示，无论血浆LDL水平或达到累积暴露的年龄如何，ASCVD 的绝对风险由 LDL 累积暴露量决定。
图 1 相同年龄/LDL累积暴露量下，不同LDL组的MCE风险
· 2022 Circulation荟萃分析显示，降脂治疗时间越长，心血管事件获益越大。该研究纳入 184012 名患者，平均随访4.4年。结果显示，随着治疗时间的延长，主要心血管事件的相对风险减少更为显著（P<0.001）（图2）[5]。
图 2 降脂治疗时间越长，心血管事件获益越大
要点二：血脂管理新焦点丨关注血脂变异性，注重平稳降脂
2023 版中国指南强调血脂长期达标的理念，是指不仅追求每次检测指标的数字达标，还应关注整体的血脂波动情况，注重平稳降脂。这是因为个体 LDL-C 变异性与心血管风险增加密切相关[6，7]。
· 一顶基于 TNT 研究的事后分析，共纳入 9572 例确诊冠心病、LDL-C < 3.4 mmol/L 的患者，评估 LDL-C 变异性与任何冠脉动脉事件的关系。结果显示，LDL-C 变异性是心血管事件的独立危险因素，每增加1个标准差，心血管事件风险显著增加16%（图3）[6]。
图 3 LDL-C变异性增加，心血管事件风险也显著增加
· 一项基于电子健康记录的大型队列研究，纳入年龄≥40 岁、既往无心血管疾病的患者 19652 例，评估血脂变异性及治疗情况与心血管疾病风险的相关性。结果显示，LDL-C 变异性最高的患者发生心血管疾病的风险增加 18%（Q5 vs Q1，HR 1.18 [95% CI， 1.03-1.34]，P=0.016)，持续接受降脂治疗可有效降低该风险（图4）[7]。
图 4 降脂治疗情况、LDL-C变异性与心血管疾病风险的相关性
要点三：血脂管理新升级丨强调尽早联合治疗，注重更早、更长、更稳的血脂达标
2023 版中国指南强调，他汀类药物依然是降脂治疗的基石，降脂药物的联合应用是降脂策略的基本趋势。对于他汀类药物治疗不达标或不耐受者，可以联合胆固醇吸收抑制剂或PCSK9 抑制剂[2]。与此同时，2023年《ESC急性冠脉综合征管理指南》和《ESC 糖尿病患者心血管疾病管理指南》也提出了与2023版中国指南相同的血脂管理理念，强调院内早期强化降脂、不同靶点药物联合治疗[8，9]。
· 有研究显示，尽早联合不同机制的降脂药物，可以实现更大的 LDL-C 降幅，更早、更显著降低 ASCVD 风险（图5）[2]。
图 5 联合治疗可降低 ASCVD 风险
在常用的联合降脂药物中，PCSK9 抑制剂可通过抑制 PCSK9，阻止 LDL 受体降解，从而促进LDL-C的清除，包括 PCSK9 单抗和 PCSK9 小干扰 RNA（siRNA）[2]。其中，英克司兰是全球首个超长效 PCSK9 siRNA 药物，于8月22日在我国正式获批用于成人原发性高胆固醇血症（杂合子型家族性和非家族性）或混合型血脂异常患者的治疗，可长效持久、安全便捷地降低 LDL-C水平[10，15]。而且，首针后三个月注射加强针，此后一年两针维持治疗，有效提升患者药物治疗的依从性。
疗效方面
ORION-18 研究的中国亚组包括来自中国大陆的 232 例患者，在第 1 天、第 90 天和第 270 天接受英克司兰 300 mg 或安慰剂治疗。结果显示，英克司兰可强效持久降低ASCVD或ASCVD高危患者LDL-C 达 61%（P<0.0001）（图6）[10]。
图 6 ORION-18 研究中国亚组两组患者LDL-C降幅
ORION-8 研究是一项为期3年，评估英克司兰长期疗效和安全性的开放标签扩展研究。结果显示，英克司兰能够强效持久（最长治疗超过6年）降低 LDL-C 约 50%，第三年时约80%的患者 LDL-C 达标（ASCVD患者＜1.8 mmol/L，ASCVD高危患者<2.6 mmol/L）（图7）[11]。
图 7 ORION-8 研究中患者 LDL-C达标率和降幅
对ORION-9、ORION-10和ORION-11研究探索性终点的汇总分析，评估了英克司兰的心血管获益。结果显示，英克司兰显著降低MACE风险可达25%（HR 0.75，95%CI：0.60~0.94；P=0.013）[12]。
安全性方面
扩展研究 ORION-3 表明，英克司兰治疗 5 年总体安全性和耐受性良好。在ORION-8 研究中，部分患者治疗超过6年，进一步证实了英克司兰长期治疗的安全性。而且，多项研究发现，英克司兰唯一不良反应为注射部位不良反应，不增加新发糖尿病的风险，老年、肝肾功能不全的患者也无需调整剂量[13-15]。
小结
2023 年《中国血脂管理指南》重磅更新，其中血脂管理策略的三大变化值得我们关注。首先，关注 LDL-C 累积暴露，重视血脂长期达标。其次，关注血脂变异性，注重平稳降脂。最后，强调在他汀类药物的基础上，联合治疗是降脂策略的基本趋势，以帮助患者更早、更长、更稳地血脂达标。同时，2023年《ESC急性冠脉综合征管理指南》和《ESC 糖尿病患者心血管疾病管理指南》也提出了与此相同的血脂管理理念。
对于他汀类药物治疗不达标或不耐受者，可以联合胆固醇吸收抑制剂或PCSK9 抑制剂，以实现更大的LDL-C 降幅。其中，全球首个超长效 PCSK9 siRNA 药物英克司兰于近日在我国获批，一年两针可强效降低 LDL-C 水平达61%，而且安全性良好。未来，随着英克司兰在临床中的广泛应用，相信会有更多血脂异常患者获益。
【参考文献】
1.中国成人血脂异常防治指南修订联合委员会. 中国成人血脂异常防治指南(2016年修订版). 中华心血管病杂志，2016，44(10):833-853.
2.中国血脂管理指南修订联合专家委员会. 中国血脂管理指南（2023年）. 中华心血管病杂志，2023，51(03):221-255.
3.Ference BA， et al. Impact of Lipids on Cardiovascular Health: JACC Health Promotion Series. J Am Coll Cardiol. 2018， 72: 1141-1156.
4.Brian A. Ference，et al. ESC 2023. NATURE-PARADOX: Naturally Randomized Trial of Titrating Cumulative Exposure to LDL to Solve the Prevention Paradox.
5.Wang N， Woodward M， Huffman MD， et al. Compounding Benefits of Cholesterol-Lowering Therapy for the Reduction of Major Cardiovascular Events: Systematic Review and Meta-Analysis. Circ Cardiovasc Qual Outcomes.2022 Jun;15(6):e008552.
6.Bangalore S， et al. Visit-to-visit low-density lipoprotein cholesterol variability and risk of cardiovascular outcomes: insights from the TNT trial. J Am Coll Cardiol. 2015;65(15):1539-48.
7.Manemann SM， et al. Variability in Lipid Levels and Risk for Cardiovascular Disease: An Electronic Health Record-Based Population Cohort Study. J Am Heart Assoc. 2023;12(5):e027639.
8.Robert A Byrne， et al. 2023 ESC Guidelines for the management of acute coronary syndromes. Eur Heart J. 2023 Aug 25;ehad191.
9.Nikolaus Marx， et al. 2023 ESC Guidelines for the management of cardiovascular disease in patients with diabetes. Eur Heart J. 2023 Aug 25;ehad192.
10.霍勇， 李勇， 韩雅君， 等. Inclisiran在中国大陆ASCVD或ASCVD高危受试者中的有效性和安全性：ORION-18研究亚组分析. 第34届长城心脏病学大会. 电子壁报.
11.Wright RS， et al. ORION-8: Long-term efficacy and safety of twice-yearly inclisiran in high cardiovascular risk patients. Late-breaking science on pharmacology. ESC Congress 2023.
12.European Heart Journal (2022) 00， 1–10.https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehac594.
13.Ray KK， et al. Long-term efficacy and safety of inclisiran in patients with high cardiovascular risk and elevated LDL cholesterol (ORION-3): results from the 4-year open-label extension of the ORION-1 trial. Lancet Diabetes Endocrinol. 2023 Feb;11(2):109-119.
14.Ray KK， et al. N Engl J Med. Two Phase 3 Trials of Inclisiran in Patients with Elevated LDL Cholesterol. 2020 Apr 16;382(16):1507-1519.
15.Leavio. Core data sheet. Novartis Pharma AG; 2022.