近日，一项发表于European Heart Journal的针对肺动脉高压（PH）患者的队列研究对缺铁的指南定义以及用于确定和治疗潜在缺铁的标准提出了质疑，这可能延伸到一般的心血管疾病。
在这项涉及900余名PH患者的研究中，美国7个中心的研究人员通过两种不同的定义确定了缺铁的患病率，并评估其与功能测量和生活质量（QoL）评分的关系。
通常用于心力衰竭（HF）的缺铁定义——铁蛋白<100 g/ml或100~299 ng/ml且转铁蛋白饱和度（TSAT）<20%——无法区分峰值耗氧量（峰值VO2）、6分钟步行测试（6MWT）结果和36项简短问卷调查（SF-36）的生活质量评分降低的患者。但缺铁的另一种定义，即TSAT <21%，确实可以预测这类患者的峰值VO2、6MWT和生活质量降低。它还与死亡风险增加有关。
该研究主要作者、美国克利夫兰诊所Pieter Martens医学博士介绍：“低于21%的低TSAT是PH缺铁性疾病的病理生理的关键，并且与重要的临床和功能特征有关。该研究强调了这些标准在未来PH铁疗法干预研究中的重要性”。
此外，一个更广泛的含义是：“我们应该修改如何定义HF和心血管疾病的缺铁，以及如何选择患者进行铁治疗”，Pieter Martens博士说。
铁在肺血管疾病中的作用
这项研究指出，缺铁与能量不足有关，特别是在高能量需求的组织中，导致早期骨骼肌酸化和运动期间左右心室收缩储备减少。它可导致“适应性不良的右心室重塑”，这是预测肺血管疾病（PVD）患者发病率和死亡率的“标志性特征”。
作者指出，一些研究表明，缺铁是PVD患者的常见合并症，他们对其患病率的估测范围很广，部分原因是“缺乏统一的定义”。目前研究部分是为了回应越来越普遍的观察，即与HF相关的铁缺乏定义“有局限性”。然而，没有在PH领域的验证，2022年PH指南认可了这一定义。
由于缺铁是HF进展的一个因果风险因素，Pieter Martens博士补充说，在随机对照试验中选择接受铁治疗的患者时，使用有效的缺铁定义很重要。
此外，相关证据表明，根据某些定义，铁缺乏可能与PVD患者的运动能力和生活质量下降有关，但这些关联尚未在大型研究中得到证实。
因此，该研究继续寻求“确定和验证”PVD患者缺铁的最佳定义，记录其普遍性，并探讨缺铁与运动能力、生活质量和心肺血管重塑之间的关系。
评估铁缺乏的定义
这项名为PVDOMICS的前瞻性研究纳入1195名铁含量正常的受试者。在排除38例结节病、骨髓增生性疾病或血红蛋白病患者后，仍有693例“典型”PH患者，225例轻度PH患者作为PVD比较者，90例年龄、性别、种族/民族匹配的“健康”成年人作为对照组。（如图1示）
图1.研究流程图
根据传统HF对铁缺乏的定义，即铁蛋白100~299 ng/ml和TSAT <20%，典型PH患者的患病率为74%，“整个PVD谱”患者的患病率为72%。但根据这一定义，缺铁和非缺铁患者在峰值VO2、6MWT距离或SF-36物理成分评分方面无显著差异。
相比之下，与TSAT≥21%的患者相比，符合TSAT<21%的缺铁替代定义的患者功能和生活质量指标显著降低。
与TSAT≥21%的组相比，TSAT<21%的组在心脏MRI上也显示出更多的RV重构，但他们的有创肺血管阻力测量相似。
值得注意的是，校正年龄、性别、血红蛋白和利钠肽水平后，TSAT<21%的患者全因死亡率也显著增加（HR=1.63，95%CI：1.13~2.34；P=0.009）。
图2. 缺铁对运动能力的影响
此外，TSAT<21%表明患者的功能和运动能力下降，这一发现与最近在心力衰竭领域的研究一致，表明“TSAT低的患者功能异常和不良心脏重构更严重”。事实上，研究表明，这种治疗效果在HF试验中“最令人信服”。（如图2示）
影响更广泛
英国格拉斯哥大学医学博士John G.F. Cleland表示，该研究的意义远远超出PH。它强调缺铁在PH中很常见，而这种PH与HF、慢性肾脏疾病和心血管疾病患者的问题没有本质上的不同。随着年龄增长，这种情况也很常见，即使在没有这些疾病的人身上也如此。目前，在心血管研究和实践中使用的贫血定义是基于血红蛋白浓度低于年龄和性别的第5百分位数，主要在年轻、健康的人群中，而非基于其与临床结局的关联。
他说:“我们最近分析了英国大量心血管疾病患者的数据，发现除非贫血严重，否则通常不会测量缺铁的其他指标。低血红蛋白和TSAT，而非低铁蛋白水平，与较差的预后相关。
以HF为导向的定义是“拙劣的”，对临床试验的实施有深远影响。如果缺铁的定义缺乏特异性，那么临床试验将包括许多没有缺铁的患者，他们不太可能从静脉注射铁中获益，甚至可能受到伤害。纳入此类患者也可能“稀释”出现的任何获益，并使结果不准确。但如果缺铁的定义缺乏敏感性，那么在临床实践中，许多缺铁患者可能无法获得简单有效的治疗。
测量血清铁可能有用，但通常不会在随机试验中进行，“特别是服用铁片可能会使血清铁出现暂时‘波动’”。期待看到更多关于血清铁的数据，作为评估缺铁和贫血的一种方式。
半满vs半空
John G.F. Cleland将补铁治疗对象的问题比作“半满还是半空”的临床困境。“一种方法是给每个人补铁，除非有证据表明他们的铁含量过高，”他说，“而另一种方法是不给每个人补铁，除非有证据表明他们的铁含量已经耗尽”。
IRONMAN试验最新证据表明，与常规治疗组相比，接受静脉注射铁治疗的HF患者因感染住院的可能性更小，尤其是COVID-19。这种治疗也可能有助于减少虚弱。
“那么，我们是应该专门为缺铁的人提供静脉补铁，还是应该确保70岁以上的人都服用补铁剂?”John G.F. Cleland补充说，需要提醒的是，如果没有必要，补充铁可能有害。
他建议:“目前要把重点放在缺铁的人群上，但要调查我们是否限制得过于严格，是否应该向更广泛的人群提供铁。然而，这一过程将需要大规模基于人口的研究，还需要更多的经验。在我们给每个人服用铁之前，要确保它的获益大于任何风险”。
参考文献
1. New Definition for Iron Deficiency in CV Disease Proposed - Medscape - Jun 29， 2023.
2. Pieter Martens，Shilin Yu ， Brett Larive，etal.Iron deficiency in pulmonary vascular disease: pathophysiological and clinical implications .European Heart Journal (2023) 44， 1979–1991