近日，中国国家药品监督管理局（NMPA）批准更新可申达®（非奈利酮，10 mg或20 mg）的说明书，取消对适用人群肾小球滤过率估计值（eGFR）的限制，并补充非奈利酮可降低心血管死亡和心衰住院风险的心血管获益。
非奈利酮扩展后适应症为：本品适用于与2型糖尿病相关的慢性肾脏病成人患者（伴白蛋白尿），以降低eGFR持续下降，终末期肾病、心血管死亡和因心力衰竭住院的风险。
非奈利酮中国说明书更新的依据是什么？适应症扩展将对我国心血管疾病（CVD）及风险管理产生怎样的影响？本刊特邀西安交通大学第一附属医院袁祖贻教授对此进行解读。
袁祖贻 教授
教授，主任医师，博士生导师，心血管病学博士，日本京都大学博士后。国家杰出青年基金获得者。现任西安交通大学第一附属医院心血管病医院院长。
主要学术任职：中华医学会心血管病学分会常委兼动脉粥样硬化与冠心病学组组长，中国医师协会心血管内科医师分会副会长兼指南与共识工作组组长，中国老年医学会心血管病分会副主任委员，国际动脉粥样学会（IAS）中国分会副主席，陕西省医学会心血管病分会主任委员，中国胸痛中心联盟副主席/陕西省胸痛中心联盟主席，陕西省心血管专科医师联盟主席。《中国动脉粥样硬化杂志》《中国分子心脏病学杂志》《中国介入心脏病学杂志》副主编。
主要从事动脉粥样硬化发生与发展机制研究、以及冠心病发病的基础与临床研究，先后承担国家“973”项目、国科金重点与杰青项目、科技部重点研发项目、科技部重大慢病管理项目等，在国际顶级刊物包括Nature Medicine、Circulation、JACC、Cir Res、Euro Heart J、AJRCC等发表论文200余篇，获卫生部有突出贡献专家称号，享受国务院政府津贴。
循证不断积累，推动非奈利酮在欧美和中国获批及后续适应症扩展
非奈利酮是一种非甾体高选择性盐皮质激素受体拮抗剂（MRA），目前已在全球范围内多个国家/地区获批上市，并陆续更新说明书。非奈利酮首次获批及其适应症扩展均基于有力循证支撑，主要包括关键性Ⅲ期临床研究（FIDELIO和FIGARO）以及这两项研究的预设汇总分析FIDELITY研究[1-3]。
作为心血管高风险人群，糖尿病相关CKD患者亟需引起心血管医生高度关注
据最新中国心血管健康与疾病报告，心血管病（CVD）仍为我国居民死亡的首位原因[4]，应加强对多重心血管危险因素的全面管理。糖尿病和CKD均是CVD和心血管死亡的独立危险因素，两者共病则进一步增加CVD及心血管死亡风险。研究数据显示，合并糖尿病和CKD的CVD患者，其10年心血管死亡风险是未合并者的7倍。而且，超过一半的慢性肾病/糖尿病相关慢性肾病患者，在进展为终末期肾病（ESRD）之前就已死于心血管事件[5]。即使患者已接受了充分的现有标准治疗（RAS抑制剂等），其发生CVD及心血管死亡的风险依然很高。因此，如何降低糖尿病相关慢性肾病患者的远期心血管事件风险，如何心肾共治，改善患者远期预后，成为心血管科医生面临的一个重大挑战。非奈利酮是目前唯一获批用于糖尿病相关慢性肾病的新型非甾体类MRA，为心血管医生改善这类高危患者的心肾预后提供了全新武器。
临床研究证实，非奈利酮可为广泛糖尿病相关CKD患者带来心血管及肾脏双重获益
FIDELIO/FIGARO/FIDELITY研究证实，在患者基线危险因素控制良好且给予标准治疗（最大耐受剂量的RAS抑制剂）基础上，联合非奈利酮治疗可为糖尿病相关慢性肾病患者带来显著心血管获益，同时延缓肾病进展。此外，在此3项研究的基础上进行的多项亚组分析也进一步验证，非奈利酮可带来多维心血管获益。
1、非奈利酮带来的心血管获益主要包括：
心血管复合终点事件（心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中或心衰住院）风险显著降低达14%[3]，其中基线合并ASCVD患者风险显著降低达17%，基线合并左室肥厚（LVH）患者风险显著降低达28%[6]；
新发心衰风险显著降低达32%[7]（无心衰病史患者）；
心衰住院风险显著降低达22%[3]；
心血管死亡或心衰住院风险显著降低达21%[7]；
新发房颤/房扑风险显著降低达29%[8]（无房颤/房扑病史患者）；
心血管获益受众广泛：无论是否合并心血管病史，无论基线收缩压、血糖水平及肾功能状态如何，无论是否联合新型降糖药SGLT-2i或GLP-1RA等，非奈利酮均表现出一致的心血管获益[3，7，9]。
2、非奈利酮带来的肾脏获益主要包括：
肾脏复合终点事件（发生肾衰竭、eGFR较基线持续下降≥57%或肾病死亡）风险达23%[3]；
尿白蛋白肌酐比值（UACR）显著降低达32%[10]；
终末期肾病风险显著降低达20%[3]；
中国人群肾脏获益更佳：肾脏复合终点事件风险显著降低达41%[11]。
综上，现有充分循证证实，非奈利酮可显著改善糖尿病相关慢性肾病患者的心血管结局，带来多维度心血管获益，同时延缓肾病进展、降低白蛋白尿。
非奈利酮适应症扩展惠及更多患者，为更早期干预提供有力手段，并再次肯定心血管获益
非奈利酮于2022年6月在中国首次获批，此次在中国适应症再次获批，适用人群和获益范围均得以更新扩展。其一，扩展后的适应症取消了对适用人群的eGFR范围限制，将惠及更多糖尿病相关CKD患者，非奈利酮可提供更早期管理，实现各种严重程度的CKD全人群覆盖，从而更好地延缓肾病进展和降低心血管事件风险，这为临床早期干预糖尿病相关CKD提供了更多有效手段。
其二，新适应症在肾脏获益基础上补充了降低心血管死亡和心衰住院风险的描述，再次肯定了非奈利酮的心血管获益，更明确覆盖心肾全面获益。对于2型糖尿病相关CKD患者而言，降低心血管事件风险与延缓肾病进展同样重要，此次中国说明书纳入心血管获益结果将使心血管医生对使用非奈利酮的临床获益信心进一步增强。
在国际上，心血管领域指南已对非奈利酮给予高度肯定。2022年美国心脏协会（AHA）《关于成人2型糖尿病患者心血管危险因素综合管理的科学声明》不仅指出非奈利酮在CVD防治中具有重要地位，而且呼吁广大心血管医师应高度重视并提高非奈利酮在心血管科的合理处方和使用机会[5]。非奈利酮适应症扩展将使其在心血管科的应用更加有理有据。
结语
糖尿病相关慢性肾病患者作为心血管高风险人群，亟需引起心血管医生的高度关注。现有充分临床研究证实，非奈利酮可显著改善糖尿病相关CKD患者的心血管结局，同时延缓肾病进展，是心血管科医生进行心肾共治、改善心血管风险管理的新利器。非奈利酮现已被纳入最新版国家医保目录并于2023年3月1日正式执行，可及性进一步提高。随着此次NMPA批准中国适应症更新，其适用人群进一步扩大，将为更广泛、更早期的2型糖尿病相关CKD患者带来获益，全面改善心血管及肾脏结局。目前，非奈利酮仍有多项心血管相关临床试验正在进行中，期待将来随着循证不断积累，非奈利酮能在心血管领域造福更多患者！
参考文献
1. Pitt B， et al. N Engl J Med. 2021; 385(24): 2252-2263.
2. Bakris GL， et al. N Engl J Med. 2020; 383(23): 2219-2229.
3. Agarwal R， et al. Eur Heart J. 2022; 43(6): 474-484.
4. 中国心血管健康与疾病报告编写组. 中国循环杂志. 2022; 37(6): 553-578.
5. Joseph JJ， et al. Circulation. 2022; 145(9): e722-e759.
6. Filippatos G， et al. FIDELITY: Effect of finerenone by LVH subgroup. Presented at ESC-HFA2022.
7. Filippatos G. Finerenone in patients with stage 1-4 chronic kidney disease and type 2 diabetes: a secondary analysis of heart failure from the FIGARO-DKD trial. Presented at 2021AHA meeting.
8. Filippatos G， et al. J Am Coll Cardiol. 2021; 78(2): 142-152.
9. Filippatos G. Finerenone in mild to severe chronic kidney disease and type 2 diabetes: a FIDELITY subgroup analysis on heart failure outcomes. Presented at 2021AHA meeting.
10. Bakris GL， et al. Presented at 2021ASN meeting.
11. Effect of Finerenone on CKD Outcomes in Type 2 Diabetes: A Chinese Subgroup Analysis of the FIDELIO-DKD Study. 2022ASN. Poster: SA-PO273.