编者按：2023欧洲心脏病学会心衰年会（ESC-HF 2023）已于5月20日在捷克布拉格隆重开幕，作为心衰领域规模最大的国际性学术会议，ESC-HF 2023吸引了全球心衰领域大咖齐聚布拉格，重磅研究结果、新指南更新在本次大会上相继公布。
ESC-HF 2023年会
作为本届ESC-HF年会的重头戏之一，TRACER-HF研究结果在Late breaking clinical trials环节重磅发布，并被评为本年度最受瞩目突破性临床研究TOP 10。TRACER-HF研究是一项Ⅱa期随机、双盲、双模拟的全球多中心注册临床研究，旨在验证INL1在慢性心衰患者中的疗效和安全性。INL1是一种全新机制的创新药物（First in Class），通过靶向诺奖靶点HIF-1，针对心衰核心的发病机制，通过“分子搭桥”，逆转心肌纤维化，促进心肌修复，实现心脏逆重构。其全球主要研究者（PI）——美国心脏病学会理事、哈佛大学医学院麻省总医院James L. Januzzi教授代表研究团队在此次大会上公布了这项研究结果。结果表明，射血分数降低的心衰（HFrEF）患者使用INL1治疗4周可显著降低NT-proBNP水平，心脏超声指标、6WMD和KCCQ评分均呈现持续一致的改善趋势，预测远期可实现死亡率和住院率进一步的降低，且在重度心衰患者中，呈现出更优的改善趋势，不良反应发生率低，对血压和心率影响小。
显著的疗效及良好的安全性数据，使INL1有极大可能获得“突破性治疗”认证，有潜力改变心衰治疗前景！
本文对TRACER-HF研究结果进行介绍，并特邀《国际循环》总编辑、著名心血管病学专家胡大一教授予以精彩点评。
ESC-HF 2023 Late breaking clinical trials会议现场
心衰患者临床需求远未被满足
2020中国心血管健康与疾病报告显示，我国心衰人数达890万，35岁及以上成人患病率为1.3%，较2000年增加了500万，增长44.0%[1]。数据显示，心衰5年病死率约为50%，10年上升至90%，其中5年存活率与恶性肿瘤相仿[2，3]，仍是影响人民健康和生命质量的重要因素，给社会带来沉重的经济负担。最新指南按照左室射血分数（LVEF）将心衰分为射血分数降低的心衰（HFrEF）、射血分数中间值的心衰（HFmrEF）和射血分数保留的心衰（HFpEF），其中HFrEF占40.2%[1]，人群庞大。近年来，心衰药物研发领域取得了诸多进展，但鉴于现有药物对修复受损心肌的作用较为有限，且对重度心衰治疗效果欠佳，加之可能存在的副作用等问题，心衰患者的死亡率及住院率有待进一步提高，心衰治疗仍存在巨大的未被满足的需求。
TRACER-HF研究结果公布，INL1有望打开新局面
TRACER-HF研究全球PI哈佛大学医学院麻省总医院 James Louis Januzzi教授
研究背景
心脏重构是心力衰竭的关键病理机制，主要包括心肌细胞凋亡、心肌肥大和基质纤维化[4]，低氧诱导因子1（HIF-1）由2019年诺贝尔生理学/医学奖获得者发现，其调控的下游基因能通过逆转心肌纤维化、血管新生、干细胞归巢等多种机制改善缺血，再生心肌细胞。HIF-1的表达依赖细胞内铜，INL1在低剂量下作为铜伴侣可恢复细胞内铜浓度，激活HIF-1下游基因的表达。临床前研究表明，在HFrEF模型中，低剂量INL1具有逆转心肌纤维化、再生心肌细胞、逆转心脏重构及改善心脏功能的作用[5]。
TRACER-HF是一项Ⅱa期全球多中心注册临床试验，旨在探索多种剂量的INL1在HFrEF患者中应用的疗效及安全性，该研究的全球PI是美国心脏病学会理事、美国哈佛大学医学院麻省总医院James L. Januzzi教授，中国区PI是中国医学科学院阜外医院张健教授和张宇辉教授、兰州大学第二医院余静教授。该研究纳入了美国12家研究中心和中国15家研究中心，于2022年11月完成全部受试者入组。
研究方法
这项多中心、随机、双盲、安慰剂对照、剂量反应试验，纳入NYHA Ⅱ或Ⅲ级、病情稳定并接受最优治疗、筛选时NT-proBNP升高（未患房颤或房扑者NT-proBNP≥400 pg/ml，已患房颤或房扑者NT-proBNP≥1200 pg/ml）的HFrEF（LVEF≤40%）患者。以1:1:1:1比例将其随机分至安慰剂组（予以最优治疗）、INL1 50 mg bid、150 mg bid、300 mg bid组，在0、2、4、8、12周评估相应指标（图1）。主要终点为INL1组相较安慰剂组的NT-proBNP从基线到第12周的变化；次要终点为INL1组相较安慰剂组心脏重构指标、6分钟步行距离（6MWD）、堪萨斯城心肌病患者生活质量汇总评分（KCCQ-OSS）从基线到第12周的变化。此外，还对安全性进行了评估。
图1. 研究设计
研究结果
研究共纳入190例患者，平均年龄57.3岁，50.5%为缺血性心衰。绝大部分接受了指南推荐的各种心衰治疗，包括BB（95.3%）、ARNI/ACEI/ARB（95.3%）、ARNI（82.6%）、MRA（87.4%）、SGLT2i（40.0%）等。
01
主要终点：INL1 300 mg治疗4周即快速、显著降低NT-proBNP水平
与安慰剂组相比，INL1各剂量组NT-proBNP水平在各时间点较基线均呈下降趋势（300 mg 12周除外，因新冠疫情影响）；而且，早在治疗第4周，300 mg组NT-proBNP就显示出有统计学意义的显著下降（P=0.05），且到第8周仍进一步显著下降（P=0.03），改善幅度约20%（图2）。
图2. 从基线到12周NT-proBNP的变化（最小二乘均数比值差异）
02
次要终点：心脏重构指标、6MWD和KCCQ评分具有改善趋势
与安慰剂组相比，INL1各剂量组心脏重构指标（图3）、6MWD（图4）和KCCQ评分（图5）均呈现一致的持续改善趋势，300 mg剂量使患者治疗第12周时的6MWD较基线增加了42米。
图3. 左室容积较基线的变化值
图4. 6MWD较基线的变化值
图5. KCCQ-OSS较基线的变化值
03
亚组分析：INL1在重度心衰患者中获益更显著
事后分析发现，在基线LVEF≤30%患者中，INL1 150 mg、300 mg组在第2周即可显著降低NT-proBNP水平（图6）。这提示，重度心衰患者从INL1治疗中获益更显著。
图6. 事后分析INL1在基线LVEF≤30%患者中的疗效
04
安全性：INL1安全耐受性良好，适用于更多心衰患者
INL1各剂量组的不良反应发生率均较低，耐受性良好，铜和铁的浓度水平在各组之间没有显著差异，未发现剂量相关性（表1）。因INL1不直接作用于神经内分泌系统，对血压和心率未见显著影响。
表1. 发生率>5%的不良事件
研究意义与展望
心力衰竭作为所有心脏病的严重或终末阶段，被称为“心脏病最后的战场”，患病率高，发病率逐年增长，是影响人类寿命和生活质量的重大疾病之一。虽然近年来心衰领域出现了一些新的治疗药物，给患者带来了希望，但疗效有限，此外，心衰药物对血压和心率的副作用，进一步限制了现有药物的使用和疗效的发挥。
在心力衰竭的发生发展中，最核心的机制是心肌重构。心肌重构主要包含心肌细胞损伤或凋亡、心肌纤维化，而目前临床上还没有逆转心肌纤维化、修复心肌，从而实现心脏逆重构的特效治疗。INL1从作用机制上直接作用于心肌重构，有潜力带来更优的临床疗效。
现有证据认为，联用不同作用机制的抗心衰药物可以更好地改善患者预后，INL1作为创新作用机制的药物（First in Class），原则上可以作为新一类药物加入现有标准治疗中，而不用担心会对患者的血压和肾功能带来不利影响，而血压和肾功能恶化往往是临床医生在对心衰患者进行药物治疗时最担心的。
重度心衰患者有更低的生活质量和更高的死亡率，现有口服药物对重度心衰患者疗效不佳，需要经常住院治疗或者器械干预，甚至需要心脏移植。值得关注的是，在TRACER-HF研究中，重度心衰患者接受INL1治疗呈现出更优的改善趋势，这将为重度心衰患者的治疗带来新的希望。
TRACER-HF研究结果，有望重新定义心衰治疗的标准治疗，尤其是为重度心衰患者的治疗打开新篇章。期待INL1能够成为心衰领域又一重大突破，推动治疗理念升级，挽救更多心衰患者！
胡大一教授：INL1初见曙光，值得期待
心力衰竭是目前医学领域最大的挑战之一，有巨大的未被满足的临床需求，大量心衰患者特别是重度心衰患者需要更加有效的治疗。然而，近年来心衰领域突破性的临床研究相对较少，更多研究亟待开展。TRACER-HF研究是一项Ⅱ期全球多中心注册临床研究，无论安全性还是有效性均让我们看到了曙光，值得期待。
心血管药物的安全性非常重要，在TRACER-HF研究以及INL1既往安全性数据中，均未见INL1存在安全性问题，特别是INL1对血压和心率无显著影响，血压低的心衰患者使用不易引起低血压风险。
在疗效方面，TRACER-HF研究主要终点为NT-proBNP的变化，这是心衰诊断、鉴别诊断、病情严重程度及预后评估时采用的一个重要指标。TRACER-HF研究结果显示，NT-proBNP水平在INL1治疗第4周就达到具有统计学意义的显著下降；此外，其他各项疗效指标均呈现持续一致的改善趋势，并且在重度心衰患者中呈现出更优的改善趋势。
希望INL1能够尽早开展进一步评估预后终点的大规模临床研究，如Ⅲ期临床研究，如果在Ⅲ期研究中仍能显示出一致的获益，这无疑是对心衰患者需求的有力回馈。
点评专家简介
胡大一
主任医师，教授，博士生导师、国际欧亚科学院院士、国家重点学科心血管内科负责人、长城会创始主席
现任世界心脏联盟理事长，美国心脏病学会（ACC）国际理事，ACC心力衰竭与心脏移植委员会理事，国际心血管药物治疗学会董事，中国心脏联盟主席，北京大学人民医院心血管疾病研究所所长、介入中心主任，北京大学医学部心脏病学系主任，复旦大学公共卫生学院临床流行病学研究中心主任。任中华医学会常务理事，中华医学会心血管病学分会前任主任委员，中国医师协会常务理事，中国老年学学会第五届理事会副会长，中国老年学学会心脑血管病专业委员会主任委员，中国康复医学会心血管病专业委员会主任委员，中国控制吸烟协会副会长、常务理事，中国控制吸烟协会吸烟与疾病控制专业委员会主任委员。
担任Journal of the American College of Cardiology、Journal of Clinical Cardiology、Europe Heart Journal、Nature Cardiovascular Medicine、《JACC中文版》、BMJ《Heart Asia》《中华心血管病杂志》《医学与哲学》《中国医刊》等多种专业杂志总编、主编、国际编委或编委等职，主编主译专著45部，美国出版3部，在国内外专业期刊（第一作者）发表论文450余篇。
5次获得国家科技进步二等奖，3次为第一获奖人，获多项国家级、省部市级科技进步奖，被授予“联合国国际科学与和平周贡献奖”、“中国医师奖”、“吴杨奖”。
注：INL1是由因诺生物自主研发的基于再生信号调控理论和核心靶点验证基础上的first-in-class创新药物。因诺生物是一家注册在北京的公司。
参考文献：
1. 中国心血管健康与疾病报告编写组. 中国循环杂志. 2022;37(6): 553-578.
2. 张宁， 柳丰萍. 中华现代护理杂志. 2014; 20(5): 561-564.
3. 张敏， 孟照辉. 临床医学. 2015; 35(5): 118-121.
4. Liu J， et al. Exp Biol Med. 2018; 243(14): 1141-1152.
5. Lu J， et al. Cardiovasc Diabetol. 2013; 12: 28.