编者按：2023年美当地时间3月4日，HALO研究结果正式公布，同期刊登在NEJM，这项评估Baxdrostat在未控制的高血压患者中的疗效和安全性的试验得到了阴性的结局。为此，我们第一时间联系中国高血压联盟主席、上海交通大学医学院附属瑞金医院王继光教授深度评述。
临床前和1期临床试验研究均显示，Baxdrostat是高选择性（100:1）醛固酮合成酶抑制剂，可显著降低血浆醛固酮水平，而且不影响血浆皮质醇水平。在此前已经发表的在难治性高血压患者中进行的BrigHTN研究显示，Baxdrostat可有效降低血压，2 mg、1 mg和0.5 mg三个不同剂量的药物治疗组和安慰剂对照组的主要研究终点诊室收缩压的下降幅度分别为−20.3、−17.5、−12.1和−9.4 mmHg，其中2 mg和1 mg治疗组与安慰剂对照组的血压差别分别为−11.0和−8.1 mmHg均达到了统计学显著性。较大的血压差别也有些令人意外。
此次会议发布的HALO研究是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的2期临床试验。研究对象与BrigHTN有所不同，为未控制高血压患者。未控制高血压的定义是，已接受足剂量的血管紧张素转换酶抑制剂（ACEi）或血管紧张素受体拮抗剂（ARB）单药治疗，或已接受ACEi/ARB与噻嗪类利尿剂或者钙通道阻滞剂联合治疗，而坐位平均诊室收缩压仍未控制到140 mmHg以下。
试验共计入选符合试验条件的高血压患者249例，随机分配至Baxdrostat三个不同剂量治疗组（0.5 mg、1 mg或2 mg）和安慰剂对照组，治疗8周。主要疗效终点为基线到治疗8周时的坐位平均诊室收缩压的变化。次要疗效终点包括，坐位平均诊室舒张压的变化，24小时尿醛固酮、血浆肾素和醛固酮的变化，以及在8周治疗期结束时坐位收缩压低于130 mmHg的比例。（图1）
图1. 研究设计
最终，227例患者完成试验并被纳入了试验的疗效分析。Baxdrostat 0.5 mg、1 mg及2 mg三个不同剂量治疗组坐位平均诊室收缩压分别下降17.0 mmHg、16.0 mmHg及19.8 mmHg，与安慰剂组16.6 mmHg的下降值相比，差异未达到统计学显著性。三个不同剂量的治疗组坐位平均诊室舒张压的下降值分别为5.8 mmHg、5.0 mmHg及5.4 mmHg，与安慰剂组5.9 mmHg的下降值相比，差异也同样未达到统计学显著性。
根据8周随访时血浆Baxrostat水平定义的良好依从性（≥0.2 ng/ml）进一步进行亚组分析，Baxdrostat 2 mg治疗组坐位平均诊室收缩压的下降值高达24.3 mmHg，与安慰剂对照组的16.4 mmHg相比达到了统计学显著性（P<0.01）。（图2）
图2. 亚组分析
部分生化检查的差异得到了统计学显著性，主要包括Baxdrostat治疗组血清醛固酮水平显著下降（P≤0.002），1 mg组血浆肾素水平较安慰剂组显著升高（P=0.013）。试验随访期间，严重不良事件包括1例死亡（治疗结束后1个月后因新冠感染所致急性呼吸衰竭）和5例患者高钾血症或血钾升高。试验随访期间，共发生不良事件65例，其中Baxdrostat 1 mg组（30.6%）和0.5 mg组（28.6%）患者发生不良事件的比例高于2 mg组（23.3%）和安慰剂组（21.9%）。但大部分不良事件（69.2%）被认为与Baxdrostat或安慰剂无关。
研究的主要结论是单药或2种降压药物联合治疗未控制的高血压患者进一步接受醛固酮合酶抑制剂Baxdrostat治疗时，与安慰剂对照组相比，并无显著降压效果。
作者认为，阴性结果可能与治疗依从性较差有关，因为在依从性良好的患者中进行亚组分析时，Baxdrostat 2 mg组收缩压下降幅度显著高于安慰剂组。作者还认为，Baxdrostat的降压作用可能与血浆醛固酮水平的降低和血浆肾素活性的代偿性增加有关，Baxdrostat具有良好的安全性及耐受性。
HALO研究采用安慰剂对照的研究设计，评估Baxdrostat治疗未控制高血压患者的安全性和有效性。研究结果提示，尽管诊室收缩压的绝对下降幅度很大，但由于试验中非常显著的安慰剂效应，并未能观察到该药具有显著的降压作用。尽管在一些亚组分析中似乎可能有较明显的降压治疗作用，但是还无法对其有效性得出任何肯定的结论。
鉴于Baxdrostat在难治性高血压和未控制高血压患者中几乎大相径庭的研究结果，显然，非常有必要开展更大样本的设计更加合理的3期临床试验，进一步验证其降压治疗效果。另外，为了最大限度地减少安慰剂效应的影响，可能需要采用更加客观准确的诊室外血压测量方法作为主要疗效指标，尤其是动态血压监测。
专家简介
王继光教授
上海交通大学医学院心血管内科学博士生导师，医学博士，上海市高血压研究所所长，上海交通大学医学院附属瑞金医院高血压科主任，主要从事高血压临床诊治与研究工作。