前言
北京时间3月6日凌晨2:15~2:25，第72届美国心脏病学会年度科学会议（ACC.2023）重磅公布了RAPID-HF试验结果，即“心房起搏治疗射血分数保留的心力衰竭（HFpEF）患者的随机临床试验”。遗憾的是，试验结果显示，在患有HFpEF和变时性心率不全（窦房结对运动或代谢等病理生理变化丧失了正常心率反应，即无法达到预期的心率峰值）的患者中，植入起搏器以提高运动心率并未改善运动能力，反而增加不良事件。就此研究结果，本刊特邀哈尔滨医科大学附属第一医院心血管内科李为民教授深度点评，详解研究内容，请君品读。
RAPID-HF试验背景
运动不耐受是HFpEF的主要表现。在HFpEF患者中，运动引起的心率增加显著减少。超过50%的患者存在明显的变时性心率不全。在横断面研究中，HFpEF的心率损害与心输出量储备减少和低需氧量（峰值耗氧量VO2）相关。在一些研究中，使用负性变时性药物减慢运动心率会降低HFpEF患者的运动能力，停用β受体阻滞剂被发现可以提高运动能力，表明心率增强可能对HFpEF患者有益。
基于上述间接证据，专家共识指南建议在这种情况下考虑起搏，但在HFpEF中，通过运动控制的心率可能只是由于呼吸困难和下肢疲劳而过早停止，而不是直接原因。运动时由于心室充盈不足导致心率加快降低前负荷，由于不完全舒张导致充盈压增加，与心率相关的收缩力增强不足，或诱发心肌缺血，存在潜在的风险。目前还没有研究发现通过起搏来改善心率对运动的反应，是否可以安全地提高HFpEF患者的运动能力或其他临床状态。RAPID-HF随机、双盲、交叉试验旨在前瞻性地测试植入起搏器，并通过心房起搏增加运动心率，是否会改善HFpEF和变时性功能不全患者的运动能力。
RAPID-HF试验设计
参与者左心室射血分数≥40%，窦性心律，有呼吸困难和疲劳等生活方式受限症状(纽约心功能II级或以上)，符合HFpEF和变时性功能不全的客观标准（表1）。符合条件的参与者由研究协调员联系。在签订书面知情同意书后，由电生理学家对患者进行资格筛选和评估，并评估潜在的风险和益处（图1）。然后，参与者接受双腔起搏器植入(Azure XT DR MRI SureScan；美敦力公司)及心房起搏，在休息时未起搏。服用β受体阻滞剂或其他减慢心率药物的患者继续使用当前剂量，不降低剂量或停药。
表1. 基线数据特点
图1. RAPID-HF试验设计
患者在起搏器植入后恢复4周，在此期间，起搏器被设定为VVI 30/min备用起搏，仅用于意外的慢速心律失常。4周恢复期后，开启或关闭起搏，并进行基线健康状况和n端脑钠肽（NT-proBNP）水平评估。起搏开启状态序列采用简单随机化方案。序列列表在研究开始前生成，以保证在第一个研究期间平等分配起搏和停止起搏。随机化方案设有密码保护以确保只有监视器可以访问，此人负责按照随机化序列进行起搏器编程。所有其他的研究人员都对起搏分配不知情。
在本次随机访视中，患者在AAI-R模式下接受测试，在日常生活阈值活动（快走时目标心率为100-110/min）和峰值运动阈值（来自研究入组前历史观察到的峰值运动心率反应）时，程序性心率和斜率均增加，以在日常生活活动和峰值活动期间实现更高的心率。在无盲起搏器护士的协助下，并在监测员的监督下进行编程，在此后的4周（第一阶段）中，进入起搏开启模式（AAI-R，速率下限为30/min，活动时双斜坡速率响应）或起搏关闭模式(VVI为30/min，活动时不进行起搏，在意外的慢速心律异常时仅进行备用起搏)。
参与者于4周后（第一阶段）返回，在此期间他们接受了终点评估，包括心肺极限运动测试、血液测试和健康状况评估（图1）。在此阶段后，参与者被置于VVI起搏模式，速度为30/min，为期4周的洗脱阶段，然后他们返回到与初始随机访问相反的起搏模式进行交叉编程。此时重复测量NT-proBNP水平和健康状态。患者在交叉规划实施4周后返回最后一次研究访问，重复终点评估反映第8周的情况。随访后，根据标准临床实践，将起搏重新编程为标准AAI-R设置，并完成研究程序。
RAPID-HF试验结果
研究对象：2014-2022年间，共有32名患者符合所有标准，并在提供书面知情同意后参与。3例患者在起搏器植入后未返回随访（1例新诊断为恶性肿瘤，1例足部骨折，1例未知/失去随访）（图1），共有29例患者完成了研究，其中一位患者不同意完成最后的运动测试，但完成了所有其他评估。患者年龄较大，肥胖，共病负担高，NT-proBNP水平升高，与HFpEF特征一致（表1）。所有参与者均为HFpEF，射血分数为50%或更高。与先前对HFpEF患者的横断研究一致，在起搏阶段进行的运动测试中，心率峰值与VO2 AT（r=0.46， P=0.02）以及VO2峰值之间显著相关（r=0.51， P=0.006）（图2A）。
起搏对心率动态的影响：起搏器设备显示整个起搏阶段的平均心房起搏（中位数，23.87% [95% CI 13.3%~42.87%]）明显高于安慰剂阶段（中位数，0% [95% CI 0%~0%]）（P＜0.001），证实对照期阶段没有心脏起搏器治疗。在起搏期(中位数，0.005% [95% CI 0%~0.168%])和对照期(中位数，0% [95% CI 0%~0.01%])均未出现显著的右心室起搏，表明无医源性非同步化效应的风险。在运动测试中，与起搏停止期相比，起搏启动期的次最大运动和峰值运动心率显著增加(图2B)。具体而言，在低水平运动(跑步机第一阶段)期间，平均心率增加16/min (95% CI 10~23；P＜0.001)，在运动高峰时，与停止起搏相比平均心率增加14/min (95% CI 7~21；P＜0.001)。
图2. 心率动力学
主要终点和次要终点：从起搏关闭到起搏开启阶段， 起搏对VO2 AT的主要终点无显著影响(平均差值为0.3 mL/kg/min;[95% CI，−0.5 ~ 1.0 mL/kg/min]；P=0.46)(表2，图3)。峰值VO2（平均差值0.4 mL/kg/min[95%CI，−0.4~1.2 mL/kg/min]；P=0.27）或VE/VCO2（平均差值0.5[95%CI，−0.6~1.6]；P=0.34）的次要终点也无显著差异。根据呼吸交换比，两项测试之间无显著差异（1.20[SD，0.13] vs 1.23[SD，0.1]；平均差值，-0.03[95%CI -0.08~0.03]；P=0.38）。与起搏启动阶段相比，起搏关闭期间NT-proBNP水平的变化无显著差异(平均差异，53 pg/mL [95% CI −117~221 pg/mL]；P=0.53)。与起搏启动阶段相比，起搏关闭期间KCCQ-OSS的变化无显著差异（平均差值，−0.9 [95% CI −11.0~9.3]；P=0.86）(图3)。
图3. 主要终点和选定次要终点的平行线图
安全性：在入选的29例患者中，其中有6例与起搏器植入相关的不良事件，包括1例上肢深静脉血栓形成，1例需要引流的心包积液，1例可能发生起搏器植入术后的三尖瓣反流，3例起搏器囊袋部位局部皮肤反应。有1例严重不良事件(心包积液)与起搏器植入有关。8例患者在对照期发生轻微不良事件，7例患者在起搏期发生轻微不良事件(表2)。5例患者在起搏启动阶段发生胸部不适或心悸，1例患者在起搏停止阶段发生(表2)。
表2. 主要和次要终点及不良事件
RAPID-HF试验结论
RAPID-HF试验的最终结果显示在患有HFpEF和变时性心率不全的患者中，植入起搏器以提高运动心率并没有导致运动能力的改善，而且与不良事件的增加有关。
研究讨论
这是一个探索性的小样本工作，试验结果为阴性。有几点问题有待探讨：第一，入选的患者房室结功能正常，并未有心动过缓的起搏需求，只是有变时性心率不全，该试验选择了DDD起搏器，而非AAI起搏器，如采用生理性的AAI起搏器，则只需植入一根电极，手术过程较DDD起搏器更简单，且完全避免了心室电极对三尖瓣的影响。第二，RAPID-HF试验结束后，证实患者并未受益，是否要行全起搏系统拔出。第三，RAPID-HF试验入选的29例患者中，起搏相关不良反应占6例（比例稍高），是否与术者的操作经验有关。第四，心室电极加重三尖瓣反流的情况较为常见，并影响运动能力，如果能把术前、研究结束前的三尖瓣反流面积进行对比可能更好。
专家简介
李为民教授，主任医师
哈尔滨医科大学附属第一医院
哈尔滨医科大学心血管疾病研究所所长，哈医大一院心血管病医院名誉院长、终身教授，中国心衰中心联盟主席，中国老年心血管防治联盟副主委，中国老年医学会高血压分会副会长，美国心脏病学会专家会员（FACC）。人民名医·卓越建树，龙江名医。