随着PCSK9单克隆抗体（以下简称“PCSK9单抗”）在现实世界中的广泛应用，不乏应答不良（即低反应性），甚至无应答的病例报道。对于这类患者，临床上该如何判断单抗治疗效果不佳的原因？还有什么新的治疗手段？2023年第72届美国心脏病学会科学年会（ACC 2023）上分享了一例精彩病例，PCSK9单抗应答不佳患者换用新型小干扰RNA（siRNA）降脂药物，实现良好降脂疗效，或能带给临床新的启示。
Inclisiran作为全球首个心血管领域的小干扰RNA降脂药物，能从上游mRNA层面干预PCSK9蛋白的合成，目前已在全球范围内包括欧盟、美国、中国香港等国家/地区获批，用于他汀基础上治疗原发性高胆固醇血症或混合性血脂异常的成人患者。国内已有部分医院先行先试，本刊特邀中国香港大学深圳医院姚启恒教授和陈琮教授，结合该病例，就其用药经验与临床体会进行了分享。
一、病例报告：家族性高胆固醇血症患者对PCSK9单抗应答不佳，转换为Inclisiran治疗后降脂效果显著
本次ACC 2023会议上，来自美国犹他州Intermountain医疗中心心脏研究所Stephanie Skove教授报告的一个病例引发临床高度关注[1]。一例家族性高胆固醇血症（FH）患者，不耐受他汀治疗，PCSK9单抗治疗亦疗效不佳，而在转换为Inclisiran治疗后低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平显著降低至目标值以下。
患者基本情况
患者女性，60~70岁，诊断为FH（LDL受体杂合子型突变），既往有短暂性脑缺血发作（TIA）和多发性小缺血性卒中病史，冠状动脉钙化积分升高，LDL-C水平高至372 mg/dL（9.6 mmol/L）。患者在应用他汀类药物后出现严重肌痛，故停用他汀，给予依洛尤单抗治疗。尽管依从性良好，但在依洛尤单抗治疗10个月后，患者LDL-C水平仍升高（252→276 mg/dL，即6.5→7.1 mmol/L）。鉴于患者对依洛尤单抗应答不佳，故停用之，给予贝派地酸/依折麦布复方制剂（BPA/EZE）治疗。2个月后，LDL-C降至159 mg/dL（4.1 mmol/L），但仍远高于控制目标<70 mg/dL（<1.8 mmol/L）。
优化治疗思路
由于依洛尤单抗治疗无效，那么问题就来了：患者对不同作用机制的其他PCSK9靶向药物能否有应答？或者说PCSK9对于该患者是个不可行靶点吗？考虑到患者FH的严重程度，以及缺乏其他治疗选择，医生最终决定给予小干扰RNA降脂药物Inclisiran治疗，同时联用匹伐他汀。在Inclisiran+匹伐他汀+BPA/EZE联合治疗3个月后，LDL-C降至67 mg/dL（1.7 mmol/L），而后停用匹伐他汀，LDL-C有小部分回升。图1列出了整个治疗过程及LDL-C水平变化。
图1. 治疗过程及LDL-C水平变化
结论
本案例可能是截至目前首个报道的，既往PCSK9单抗应答不佳，而后换用小干扰RNA药物（Inclisiran）应答良好的案例报告。虽然单抗药物应答不良的机制仍有待进一步阐明，但该病例提示在小核酸药物疗法下，PCSK9仍是一个可行的治疗靶点。
二、病例分析：PCSK9单抗应答不佳的潜在原因有哪些？
根据既往文献，PCSK9单抗应答不佳可分为以下几种类型：①无应答（No Response）：所有时间点LDL-C水平均无变化；②应答降低（Reduced Response）：所有时间点LDL-降幅<30%；③延迟应答（Delayed Response）：第3针给药时LDL-C降幅<30%，但随后达到30%；④失去应答（Lost Response）：第3次给药时LDL-C降幅达到30%，但随后<30%[2]。照此标准，该病例在使用PCSK9单抗的前半年表现为应答降低，而之后LDL-C甚至不降反升，则为无应答。
PCSK9单抗应答不佳的潜在原因可能是多方面的，治疗依从性不佳是最常见的原因。一项纳入10项阿利西尤单抗3期临床研究（3120例患者）的汇总分析显示，1.1%（33例）患者在所有时间点LDL-C降幅未及15%，其中近40%（13例）是因为依从性不佳[3]。Warden等人研究发现，接受PCSK9单抗治疗的411例患者中有12.9%（53例）反应不佳，其中42.6%（23例）是由于治疗不依从所致[2]。中国真实世界研究发现，接受PCSK9单抗治疗的患者6个月内平均治疗时间仅4.4周，平均接受剂数仅3.3次[4]。
除依从性问题外，PCSK9单抗应答不良的可能原因还包括：①抗药抗体（ADA）：既往研究显示，阿利西尤单抗治疗患者有5.5%检测出ADA，0.7%患者出现持续性ADA[5]；②基因突变：PCSK9、apoB等位点的基因突变可能导致PCSK9抑制的效果减弱[2]；③ PCSK9过度分泌：如前文所言，单抗长期使用带来的PCSK9抑制可引起PCSK9的负反馈性上调[3]；④高Lp(a)水平：目前Lp(a)引起PCSK9单抗应答不良的具体机制尚不明确，但既往研究发现PCSK9应答不良患者的基线Lp(a)水平通常较高（73 mg/dL vs. 30 mg/dL）[2]。
回到案例本身，报告者提及患者治疗依从性良好，同时基因检测显示患者为LDL受体杂合子型突变，PCSK9、APOB、LDLRAP1等位点突变阴性。所以，依从性或基因突变导致PCSK9单抗应答不佳的概率较低。最可能导致应答不佳的假设是PCSK9单抗抗药抗体（ADA）的产生。
三、Inclisiran：全新机制靶向PCSK9，为降脂治疗提供全新选择
PCSK9单抗通过皮下注射后进入血液后，与血浆游离PCSK9结合形成免疫复合物，从而干预其生物学功能。最终，血浆游离PCSK9水平下降，血浆总PCSK9水平上升，肝脏LDL受体表达水平上调，实现循环LDL-C水平的下降。
Inclisiran经皮下注射后进入血液后，通过其一端偶联的N-乙酰半乳糖胺（GalNAc）结构，与肝细胞表面高度表达的去唾液酸糖蛋白受体（ASGPR）结合，进而被肝细胞胞吞。进入肝细胞细胞质后，Inclisiran可引发胞内RNA干扰相关机制，降解PCSK9 mRNA，从而上游阻断PCSK9蛋白的合成。最终，血浆总PCSK9和游离PCSK9水平均下降，肝脏LDL受体表达水平上调，实现循环LDL-C水平的下降（图2和图3）。
图2. Inclisiran作用机制：在mRNA层面精准调控PCSK9的基因表达
图3. PCSK9单抗与Inclisiran作用机制对比[6]
由此可见，PCSK9单抗与小干扰RNA作用机制截然不同。值得关注的是，小干扰RNA主要在肝细胞内发挥作用，理论上受到血浆抗药抗体（ADA）的影响更小，这可能是本次病例报告患者换用Inclisiran实现LDL-C降低的原因。同时，小干扰RNA进入细胞后，能够在胞内囊泡系统中长期存在，形成独特的“胞内缓释”系统[7]，所以小干扰RNA药物通常用药周期很长（如Inclisiran一年两针），更有助于提高患者的治疗依从性。多项大型临床研究证实，Inclisiran一年两针，即可实现超过50%的LDL-C降幅[8-10]，且在长达4年的随访中疗效长久平稳[11]，同时安全性和耐受性良好。那么，在真实世界中，Inclisiran的应用效果又如何呢？
四、临床经验分享：国内先行者的用药体会
最后，我们希望结合港大深圳医院目前应用Inclisiran的真实数据进行总结。2022年5月，港大深圳医院通过“港澳药械通”政策，成功引进Inclisiran。截至目前，已有60例患者接受了Inclisiran治疗，主要为他汀基础上LDL-C无法达标或他汀不耐受的ASCVD及ASCVD高危患者。其中有20余例患者随访达到第90天（即Inclisiran第二针注射时间点），平均LDL-C降幅大致在45%~50%，同时无明显不良反应发生。值得关注的是，凭借一年两针的给药周期，患者使用Inclisiran后普遍满意度较高，认为大大提高了实现血脂达标的便捷性。另一方面，这些人中也不乏既往使用PCSK9单抗，换用Inclisiran的患者，目前结果分析显示换药后也可基本维持换药前的LDL-C降幅水平。
从目前使用情况来看，Incisiran在真实世界中显示出良好的疗效和安全性，但同时依然要强调规范联合降脂治疗并加强患者随访管理，以实现长久平稳的血脂达标，为ASCVD患者长期血脂管理带来变革。
参考文献
1. Stephanie Skove， et al. Therapeutic LDL-C lowering with PCSK9 directed oligonucleotide therapy (inclisiran) in a patient with familial hyperlipidemia (FH) refractory to PCSK-9 monoclonal antibody (evolocumab). Presented at ACC 2023 meeting. 1060-05.
2. Warden BA， et al. Am J Prev Cardiol. 2020; 1: 100012.
3. Bays HE， et al. Cardiovasc Drugs Ther. 2018; 32(2): 175-180.
4. Liu YQ， et al. J Geriatr Cardiol. 2021; 18(4): 261-270.
5. 阿利西尤单抗药品说明书.
6. Rosenson RS， et al. J Am Coll Cardiol. 2018; 72(3): 314-329.
7. Weng Y， et al. Biotechnol Adv. 2019; 37(5): 801-825.
8. Ray KK， et al. N Engl J Med. 2020; 382(16): 1507-1519.
9. Raal FJ， et al. N Engl J Med. 2020; 382(16): 1520-1530.
10. Wright RS， et al. J Am Coll Cardiol. 2021; 77(9): 1182-1193.
11. Ray KK， et al. Lancet Diabetes Endocrinol. 2023; 11(2): 109-119.
专家简介
姚启恒 教授 港大深圳医院
中国香港大学临床教授
港大深圳医院助理院长、心血管内科主管、主任医师、博士后、博士、硕士导师
中国香港玛丽医院内科部、中国香港葛量洪医院、中国香港养和医院内科部荣誉顾问医生
临床：在冠心病介入、心脏瓣膜病、心肌病的诊断和治疗方面有丰富的经验；擅长冠脉介入、起搏器、心脏3D彩超、斑点追踪等技术。2010曾于德国获得亚洲最先开展TAVI技能的医生之一
科研：擅长临床大数据、冠心病、心衰、心脏瓣膜病、心脏成像新技术、糖尿病等相关领域研究。
曾获中华医学科技奖、四川省科技进步奖及其他国内外多项科研奖项；2022 OCC东方新星奖
在Circulation、European Heart Journal、PLoS Medicine等国际杂志已发表SCI论文200多篇。其中以一作及通讯作者发表的论文影响因子累计达500多；其中在European Heart Journal发表论文《Statin use is associated with lower cancer risk and cancer-related mortality in patients with heart failure》入选心力衰竭十大临床研究之一
作为国际多个期刊审稿人，为Frontier in Cardiovascular medicine、Ultrasonography、Cardiovascular Ultrasound、International Journal of Cardiovascular Imaging等副主编或编委
陈琮 教授 港大深圳医院
心内科副主任医师，副顾问医生，临床医学博士，硕士研究生导师
主要研究领域为心力衰竭、心肌梗死及心脏康复相关的诊断、治疗及机制。主持深圳市科创委面上项目1项，港大深圳医院培育计划重点支持项目1项，广东省适宜推广技术1项；累计发表SCI论文共14篇
中国心脏联盟心血管疾病预防与康复学会广东联盟第一届常务委员
广东省心脏康复中心联盟第一届常务委员
广东省医学会心血管病学分会第十一届委员会代谢性血管病学组成员
广东省老年保健协会冠心病精准治疗与心脏康复专业委员会第一届青年委员会执行主任委员
深圳市心血管病预防与康复专业委员会常务委员
深圳市健康管理协会心血管健康管理专业委员会常务委员
深圳市医疗争议仲裁中心仲裁员
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MCC号INC2303412有效期2024-03-07，资料过期，视同作废。