最新一期JAMA Network Open杂志发表了中南大学湘雅二医院周胜华教授团队牵头、国内21家中心完成的随机对照H-REPLACE研究结果^[1]。H-REPLACE研究是国际上首项对比评估小剂量利伐沙班或低分子肝素（LWMH）在急性冠脉综合征（ACS）急性期院内短期抗凝安全性及有效性的前瞻性、多中心、开放标签、随机、主动对照、非劣效可行性研究，填补了新型口服抗凝药在ACS急性期应用的证据空白。

 

 

正如来自伦敦帝国理工学院的国际著名心脏病专家Otavio Berwanger教授在同期刊发的述评^[2]中指出的，该研究结果为ACS急性期患者抗凝治疗策略提供了一种全新思路，较之于传统需皮下注射LWMH的治疗方法，新的小剂量新型口服抗凝药应用更加简便，从研究结果看，利伐沙班5 mg bid组抗凝的安全性及有效性均不劣于传统依诺肝素（1 mg/kg q12h）。

 

目前我国已成为经皮冠状动脉介入治疗（PCI）数量第一大国，随着胸痛中心建设的普及和发展，ACS患者的救治时间已得到了极大的缩短，但仍有部分患者因多种因素错过急诊PCI手术的最佳窗口期，延误治疗。近5年，在中国只有大约1/3（29.8%~38.9%）的ST段抬高型心肌梗死（STEMI）患者接受了急诊PCI手术，其余绝大多数的患者未能获得及时的血运重建治疗。针对这部分错过最佳窗口期、处于等待PCI时间内的ACS患者，选择安全有效的个体化、精准化治疗方案，使患者获益最大化一直是临床努力追求的目标。

 

依诺肝素已被国内外多版指南推荐用于ACS急性期错过急诊血运重建的ACS患者（Ⅰ，A）。然而，LWMH多需医务人员协助患者皮下注射，不便于该类患者的院前管理。利伐沙班是全球第一个口服Ⅹa因子抑制剂，可高度选择性直接抑制Ⅹa因子，从而终止凝血级联反应，发挥抗凝作用，具有口服、方便等优势。但是，利伐沙班能否替代LWMH应用于该类人群尚缺乏循证证据。

 

H-REPLACE研究纳入了2055例错过急诊PCI治疗时间窗或等待择期PCI治疗的ACS患者，其中2046例完成了研究随访。患者在接受双联抗血小板治疗（阿司匹林100 mg qd+氯吡格雷75 mg qd）基础上，以1:1:1比例被随机分至LWMH（1 mg/kg q12h）组（n=680）、利伐沙班（2.5 mg bid）组（n=683）和利伐沙班（5 mg bid）组（n=683）。短期院内抗凝治疗平均3.7天，随访6个月。主要安全性终点是6个月的出血事件，包括ISTH大出血事件、ISTH临床相关非大出血事件、ISTH小出血事件。主要有效性终点是6个月的主要心血管不良事件（MACE），包括心血管死亡、非致死性心肌梗死、再次血运重建、卒中。

 

研究结果

 

主要安全性终点

 

在主要安全性终点方面，LWMH组、利伐沙班2.5 mg组、利伐沙班5 mg组分别有46例（6.76%）、32例（4.69%）、36例（5.27%）患者发生出血事件，两个小剂量利伐沙班组均不劣于LWMH组（利伐沙班2.5 mg vs. LWMH：HR 0.68，95%CI：0.43~1.07，非劣效P=0.005；利伐沙班5 mg vs. LWMH：HR 0.88，95%CI：0.70~1.09，非劣效P=0.001）。

 

 

主要有效性终点

 

在主要有效性终点方面，LWMH组、利伐沙班2.5 mg组、利伐沙班5 mg组分别有23例（3.38%）、16例（2.34%）、14例（2.05%）患者发生MACE事件，利伐沙班5 mg组在降低MACE方面不劣于LWMH组（HR 0.60，95%CI：0.31~1.16，非劣效P=0.02），而利伐沙班2.5 mg在有效性上相比LWMH未达到非劣效（HR 0.68，95%CI：0.43~1.07，非劣效P=0.05）。

 

 

次要疗效终点

 

在次要疗效终点方面，三组均未观察到致死性出血事件，ISTH大出血事件各组均极少发生且类似。全因死亡及心源性住院各组事件数相似。

 

事后界标分析

 

针对住院期间及入组30天两个时间点进行了Landmark分析等事后分析，结果显示两个低剂量利伐沙班组相比依诺肝素在30天安全性方面达到了优效性（利伐沙班2.5 mg vs. LWMH：HR 0.18，95%CI：0.04~0.81，P=0.03；利伐沙班5 mg vs. LWMH：HR 0.42，95%CI：0.20~0.90，P=0.03）。

 

因此，研究得出结论——针对错过急诊PCI治疗时间窗或等待择期PCI治疗的ACS患者，小剂量利伐沙班5 mg组短期口服抗凝在6个月安全性及有效性方面不劣于传统皮下注射的LWMH，该研究有助于为未来大规模确证性临床研究设计提供证据。

 

抗栓治疗是ACS患者治疗的基石。基于大量高质量研究的循证证据，国内外指南均明确推荐ACS抗凝和抗血小板药物短期（不超过8天）联合使用可降低ACS患者血栓事件的发生率，改善预后。针对中国农村基层及发展中国家因转运延迟等因素错过急诊PCI时机或等待择期PCI治疗的ACS患者，H-REPLACE研究为其院前抗栓策略提供了一种可供选择的ACS急性期“简式优化抗凝”新方案，即ACS急性期院前及院内可使用新型口服抗凝药替代皮下注射的LWMH抗凝。

 

“简式优化抗凝”潜在意义：

 

01

便于ACS院前管理，极大节省国家医疗资源

 

为使医疗资源得到充分利用，缩短平均住院日是目前国内外提高医院效率和效益的重要措施，因此疾病院前管理尤为重要。然而，静脉输液、注射治疗等治疗策略极大限制了院前管理的可行性，探索口服药物替代静脉及注射治疗，理论上可极大降低院前管理难度。H-REPLACE研究为ACS急性期患者口服抗凝药替代传统需皮下注射的LWMH策略提供了循证证据。

 

02

提高患者依从性

 

从药理机制上看，新型口服抗凝药达峰时间、半衰期均优于或不劣于传统LWMH，且口服药不需皮下注射；剂量固定，不需依赖体重调整剂量，更能增加依从性。

 

03

更加符合亚洲人群特点

 

有研究显示ACS抗栓治疗时，与白种人相比，东亚患者的出血风险较高、缺血风险较低，即所谓的“东亚悖论”。由于ACS高出血风险患者的相关研究证据不足，制定这部分患者的最佳抗栓策略仍然是一个挑战。H-REPLACE研究结果为这部分特定人群抗栓治疗策略提供了部分循证依据。

 

参考文献：

 

1. Zhou S， Xiao Y， Zhou C， Zheng Z， Jiang W， Shen Q， Zhu C， Pan H， Liu C， Zeng G， Ge L， Zhang Y， Ouyang Z， Fu G， Pan G， Chen F， Huang L， Liu Q; H-REPLACE Investigators. Effect of Rivaroxaban vs Enoxaparin on Major Cardiac Adverse Events and Bleeding Risk in the Acute Phase of Acute Coronary Syndrome: The H-REPLACE Randomized Equivalence and Noninferiority Trial. JAMA Netw Open. 2023 Feb 1; 6(2): e2255709. doi: 10.1001/jamanetworkopen.2022.55709.

 

2. Berwanger O. Rivaroxaban for Patients With Acute Coronary Syndromes-Where Do We Stand? JAMA Netw Open. 2023 Feb 1; 6(2): e2255724. doi: 10.1001/jamanetworkopen.2022.55724.

 

专家简介

 

 

周胜华 教授

 

中南大学湘雅二医院

 

我国知名介入心脏病学专家，中南大学“湘雅名医”，第三届“国之名医，优秀风范“荣誉获得者。现任中南大学湘雅二医院心血管内科主任、主任医师、博士生导师、湖南省心血管病医院（中心）主任、湖南省心血管病介入治疗中心主任、湖南省临床介入治疗质量控制中心主任、湖南省心血管疾病现代医疗技术研究中心主任。

 

中华医学会心血管病学分会第十一届委员兼副秘书长，中国医师协会心力衰竭分会副主任委员，湖南省心血管病学委员会主任委员，中华医学会心电生理和起搏学会常务委员，中国医师协会心血管内科医师分会常务委员，中国生物医学工程学会心律分会常务委员、中国心律学会常务理事。

 

卫生部有突出贡献中青年专家、“卫生部优秀青年科技人才”、国家心血管病介入诊疗质量控制专家、国家心血管病中心专家组成员、享受国务院特殊津贴、湖南省学科领军人才。

 

近年主持国家自然科学基金原创探索计划项目1项、面上项目4项，美国中华医学基金会项目1项，卫生部重点部属医院临床学科重点项目1项，近年以通讯作者在NEJM、Lancet等顶级期刊发表SCI论文70余篇；获省科技进步奖8项；参编英文介入心脏病学专著2部。

 

 

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