黎励文
广东省人民医院 广东省心血管病研究所
编者按
2022年美国心脏协会（AHA）科学年会上，来自哈佛大学布莱根妇女医院的Michelle L. O'Donoghue教授公布了OCEAN(a)-DOSE–Reduction of Lipoprotein(a) With Small Interfering RNA研究结果，为探索降低脂蛋白(a) [Lp(a)]药物治疗提供了新思路。本刊特邀广东省人民医院黎励文教授深入解读。
一、研究介绍
研究背景
Lp(a)是动脉粥样硬化性心血管疾病(ASCVD)的危险因素。Olpasiran是一种可减少Lp(a)在肝脏合成的小干扰RNA(siRNA)。
研究方法
OCEAN(a)-DOSE研究是一项随机、双盲、安慰剂对照、剂量探索的II期临床研究，共纳入7个国家，34个研究中心，281例确诊ASCVD且Lp(a)水平>150 nmol/L的受试者。排除标准为：严重的肾功能不全(估测肾小球滤过率eGFR＜30ml/min/1.73 m2)、有活动性肝病病史或临床证据、心力衰竭（NYHA III或NYHA IV）或已知左心室射血分数（LVEF）＜30%、筛选前6个月内有主要不良CV事件史或计划的冠状动脉/颈动脉血运重建术。
由中央计算机系统进行研究入组的随机分配，通过筛选Lp(a)水平进行分层随机化(≤200 vs ＞200 nmol/L)和地理区域(日本vs世界其他地区)分配。如图1所示，受试者按照1:1:1:1:1的比例，被随机分配至4个Olpasiran剂量组中的一个组别(10 mg Q12W、75 mg Q12W、225 mg Q12W以及225 mg Q24W)或匹配的安慰剂组，皮下注射给药，研究周期为48周，随后对受试者进行了至少24周（未进一步给予Olpasiran或安慰剂）的延长期安全性随访。
主要终点：从基线至第36周的Lp(a)水平百分比变化。
次要终点：包括第48周时的Lp(a)水平相对于基线的变化百分比，第36周和48周时的低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平相对于基线的变化百分比，以及第36和48周时的载脂蛋白B(ApoB)水平相对于基线的变化百分比。
预设的探索性终点是36周时，Lp(a)水平低于125 nmol/L(约50 ~ 60 mg / dL)的受试者百分比。
图1.研究设计
研究结果
1
基线数据
从2020年7月28日至2021年4月26日，共计281例受试者被随机分配至接受Olpasiran（227例）或安慰剂（54例）皮下注射。受试者平均年龄为61.9±9.5岁，女性占32%。基线时的中位Lp(a) 260.3 nmol/L，中位LDL-C 67.5 mg/dL；药物治疗情况在基线时如下：他汀类87.9%，依折麦布52.3%，PCSK9抑制剂23.5%。
2
Lp(a)和脂质浓度的变化百分比
如图2、图3所示，研究第36周时，安慰剂组受试者Lp(a)水平平均升高3.6%，而Olpasiran对Lp(a)水平的降低呈剂量依赖性，经安慰剂校正后，Lp(a)水平平均降低百分比分别为：10 mg Q12W组70.5%，75 mg Q12W组97.4%，225 mg Q12W组101.1%，225 mg Q24W组100.5%(所有P值均<0.001)。
图2.Olpasiran不同剂量组Lp（a）降幅
图3.第36周和第48周时Lp(a)水平相对基线的平均百分比变化
在75 mg Q12W或更高剂量组中，超过了98%的受试者达到Lp(a)水平低于125 nmol/L（图4）。同时显示，在各Olpasiran剂量组，36周时经安慰剂校正后LDL-C水平平均降幅为22.6%~24.8%，ApoB水平平均降幅16.7%~18.9%。
图4.第36周时达到Lp(a)＜125nmol/L的受试者百分比
3
安全性
在接受Olpasiran和安慰剂的受试者中，不良事件和严重不良事件的总发生率相似。各试验组中导致停用Olpasiran或安慰剂的不良事件发生率相似(每组2%)。Olpasiran组和安慰剂组的高血糖、新发糖尿病或糖尿病恶化(总发生率为7%)以及肌痛(总发生率为6%)发生率相似。
研究结论
Olpasiran治疗显著降低了ASCVD患者的Lp(a)浓度。
二、研究点评
Lp(a)由含ApoB的脂蛋白与载脂蛋白（a）[Apo(a)]共价结合形成。既往大量流行病学研究发现，Lp(a)水平与ASCVD风险增加相关。因其与遗传显著相关，且不受饮食、运动等因素影响，且目前治疗高脂血症的药物基本对降低Lp(a)无效，仅有阿利西尤单抗在ODYSSEY OUTCOMES 研究1的亚组分析中，提示可以降低受试者Lp(a)水平20~30%。
目前，进入临床研究的降低Lp(a)的药物主要有二种，反义寡核苷酸和小干扰RNA。Pelacarsen是靶向肝脏LPA RNA的反义寡核苷酸药物，可以作用于mRNA，通过沉默Apo(a)基因的表达，阻断Apo(a)蛋白的合成，从而有效降低循环中Lp(a) 水平。在已完成的I期和II期临床研究2中，Pelacarsen对Lp(a)的降幅高达80%以上，且安全性及耐受性良好。目前，旨在评估反义寡核苷酸疗法对Lp(a)升高患者心血管结局影响的全球III期临床研究（HORIZON，NCT04023552）正在进行中，该研究是全球首个针对Lp(a)升高患者的心血管终点研究。
2022年4月召开的美国心脏病学会（ACC）年会上，APOLLO研究3，全球第一个评估siRNA药物SLN360对Lp(a)作用及安全性的I期临床研究结果公布。SLN360是一个19分子的siRNA，与N-乙酰化的半乳糖胺（GalNAc）共价结合。GalNAc可与肝细胞上受体特异性结合，降解编码Apo(a)的信使RNA，起到降低Lp(a)的作用。该研究结果证实SLN360在32名健康人体内的安全性和耐受性良好，仅在注射部位观察到轻度的不良反应。同时，研究观察到SLN360可显著降低Lp(a)水平达46%~98%，且呈剂量依赖性，药物的效果可持续至少150天。
在AHA年会上Silence Therapeutics也发布了基于APOLLO研究后续观察的结果，提示在延长随访第365天，一些使用SLN360 300mg和600mg的受试者，Lp(a)仍显著降低至基线水平的50%，而安慰剂组在第365天全部恢复至基线水平。但是，因为SLN360目前还未有II期研究的结果，因此，在ASCVD中的作用如何仍是未知。
Olpasiran同属于SiRNA药物，OCEAN(a)-DOSE II期研究4，5，观察了在确诊ASCVD患者中Olpasiran降低Lp(a)作用效力及探索其使用剂量。研究结果发现确诊ASCVD患者，皮下注射不同剂量的Olpasiran，每12周或24周使用，安慰剂调整后的Lp(a)下降幅度达到75%~101.1%，验证了疗效的显著性，为今后药物进行III期研究提供了依据。但是，也应该注意到，和APOLLO研究一致，受试者中亚裔偏少，而黑人和西班牙裔/拉丁裔患者倾向于高Lp(a)水平，研究者也认为在未来的试验中，增加上述不同种族的代表性将很重要。II期临床研究结果的有效性，为Olpasiran开启III期研究及今后药物上市奠定了良好基础。
在OCEAN(a)-DOSE II期研究取得阳性结果的同时，也存在一些未知和需要思考的问题，正如澳大利亚的Stephen Nicholls教授在AHA大会上对OCEAN(a)-DOSE研究点评时提出的一系列问题：降低Lp(a)是否能降低心血管事件风险？Lp(a)降幅的目标值是多少？对一级预防及二级预防的影响如何？已知的其他危险因素，如炎症对Lp(a)降低有无影响？降低Lp(a)治疗是否会导致新发糖尿病风险升高？是否需要在人群中进行针对Lp(a)的广泛筛查？我们控制Lp(a)的模型是什么？这些都是今后需要进一步从临床研究中加以证实的问题。
参考文献：
1. SCHWARTZ， G. G.， STEG， P. G.， SZAREK， M.， et al. Alirocumab and Cardiovascular Outcomes after Acute Coronary Syndrome[J]. The New England journal of medicine，2018，379(22):2097-2107. DOI:10.1056/NEJMoa1801174.
2. Tsimikas S， Karwatowska-Prokopczuk E， Gouni-Berthold I， et al. Lipoprotein(a) reduction in persons with cardiovascular disease[J]. N Engl J Med， 2020， 382(3): 244-255.
3.Nissen SE， Wolski K， Balog C， et al. Single Ascending Dose Study of a Short Interfering RNA Targeting Lipoprotein(a) Production in Individuals With Elevated Plasma Lipoprotein(a) Levels. JAMA. 2022;327(17):1679–1687. doi:10.1001/jama.2022.5050
4. Michelle L. O’Donoghue，J. Antonio G. López，Beat Knusel， et al. Study design and rationale for the Olpasiran trials of Cardiovascular Events And lipoproteiN(a) reduction-DOSE finding study (OCEAN(a)-DOSE). Am Heart J 2022;251:61–69.
5. Michelle L. O’Donoghue， Robert S. Rosenson， Baris Gencer， et al. Small Interfering RNA to Reduce Lipoprotein(a) in Cardiovascular Disease. November 6， 2022， at NEJM.org.
专家简介
黎励文教授
医学博士，主任医师，硕士生导师，南方医科大学兼职教授，广东省人民医院、广东省心血管病研究所心内三科行政主任，
心衰中心主任，FACC，FESC
中华医学会心血管病分会代谢性心血管疾病学组委员
中国医师协会心力衰竭专业委员会常委
中国医师协会心血管内科医师分会心力衰竭学组委员
国家心血管病专家委员会心力衰竭专委会常委
广东省医学会心血管病分会心力衰竭学组副组长
广东省医师协会心力衰竭专业医师分会副主委
广东省女医师协会心力衰竭及代谢性心血管疾病专委会主任委员
《中华老年心脑血管病杂志》、《中华心血管病杂志》、《中华心血管病杂志（网络版）》、《中华心力衰竭及心肌病杂志》等编委，《岭南心血管病杂志》等审稿专家
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