上海交通大学医学院附属瑞金医院：张炜、王继光

 

编者按

 

难治性高血压显著增加心血管风险。内皮素通路与高血压的发病机制有关，尤其是难治性高血压，但目前尚无相关降压治疗药物。在今年的AHA大会上，Markus Schlaich报告了双内皮素受体拮抗剂Aprocitentan对难治性高血压的持续降压作用，即PRECISION随机对照研究。本刊特邀请该研究参与者、中国高血压联盟主席、上海交通大学医学院附属瑞金医院王继光教授深度评述，欢迎各位读者交流讨论。

 

 

 

研究亮点

 

PRECISION是一项多中心、盲法、随机、平行对照的3期临床试验研究，结果支持内皮素受体拮抗剂用于难治性高血压降压治疗。尽管内皮素通路与高血压的发病机制有关，但目前尚无针对这一通路的降压治疗药物。该研究的独特设计，包括为期4周的双盲安慰剂对照治疗期，为期32周的单盲积极治疗期，和为期12周的双盲安慰剂对照停药期，提供了关于内皮素受体拮抗剂aprocitentan短期和长期安全性和有效性的可靠数据。良好的安全性，加上长半衰期（44小时）和在临床药理学研究中较少的药物之间相互作用，有利于aprocitentan在有多种合并症并接受多种药物治疗的高血压患者中进行长期治疗。

 

研究方法

 

PRECISION研究是一项多中心、盲法、随机、平行对照3期研究，在欧洲、北美、亚洲和澳大利亚的医院或研究中心进行。研究纳入了接受三种降压药（包括一种利尿剂）治疗但坐位收缩压仍然超过140 mmHg的患者。该研究由三个连续部分组成：第1部分是为期4周的随机、双盲、安慰剂对照治疗期，符合条件的患者以1:1:1的比例接受aprocitentan 12.5 mg、aprocitentan 25 mg或者安慰剂治疗；第2部分是为期32周的单盲（患者）治疗期，所有患者均接受aprocitentan 25 mg治疗；第3部分是为期12周的随机、双盲、安慰剂对照停药期，患者以1:1的比例重新随机分配至aprocitentan 25 mg或安慰剂治疗（见图1）。主要和关键次要终点分别是无人值守诊室收缩压从基线到第4周和从第3部分停药期基线到第40周的变化。次要终点包括24小时动态血压变化。

 

图1. 研究设计与方法

引自报告幻灯

 

研究结果

 

PRECISION研究于2018年6月18日至2022年4月25日进行，总共随机入组730例。在这730例患者中，704例（）96%）完成了研究的第1部分，613例（87%）完成了第2部分，577例（94%）完成了第3部分。

 

4周时aprocitentan 12.5 mg、aprocitentan 25 mg和安慰剂组诊室收缩压较基线分别下降15.3 mmHg、15.2 mmHg和11.5 mmHg；与安慰剂组相比，aprocitentan 12.5 mg和aprocitentan 25 mg两组诊室收缩压显著下降（-3.8 mmHg [95%CI：-6.8~-0.8；P=0.0042]和-3.7 mmHg [95%CI：-6.7~-0.8；P=0.0046]）（见图2）。24小时动态收缩压同样显著下降（-4.2 mmHg [95%CI：-6.2~-2.1]和-5.9 mmHg [95%CI：-7.9~-3.8]）（见图3）。

 

图2. 三组48周诊室收缩压变化情况

引自报告幻灯

 

图3. 三组24小时动态收缩压变化情况

引自报告幻灯

 

停药4周后，与aprocitentan相比，安慰剂组的诊室收缩压显著升高（5.8 mm Hg，95%CI：3.7~7.9，P<0.0001）。在4周双盲试验期间，最常见的不良事件是轻度至中度水肿或体液潴留，aprocitentan 12.5 mg、25 mg和安慰剂的患者中分别有9.1%、18.4%和2.1%发生。水肿或体液潴留也导致7例接受aprocitentan治疗的患者停药。在试验期间，共发生11例治疗后出现的死亡，但都与研究治疗无关。

 

研究结论

 

对于难治性高血压患者，aprocitentan表现出良好的耐受性，在第4周时就显示出优于安慰剂的降低血压作用，并在第40周时持续有效。

 

展 望

 

PRECISION研究确立了双重内皮素受体拮抗剂aprocitentan，作为除指南推荐的三联降压药之外，一种耐受性良好且有效降低血压的难治性高血压治疗药物。

 

 

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