复旦大学附属中山医院 周京敏 崔晓通
编者按：8月27日，来自比利时哈塞尔特大学的Wilfried Mullens教授在ESC 2022大会上公布了ADVOR研究结果，发现在静脉注射袢利尿剂基础上每日加用500 mg乙酰唑胺，可在3天内显著改善急性失代偿性心力衰竭（心衰）患者的充血症状，并在线发表于《新英格兰医学杂志》（NEJM）。本刊特邀复旦大学附属中山医院周京敏教授解读。
研究设计
ADVOR是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照试验，纳入来自比利时27个中心519名因急性心衰住院的患者。患者至少有一种容量超负荷的临床体征（水肿、胸腔积液或腹水），同时利钠肽水平升高（NT-proBNP>1000 pg/ml或BNP>250 pg/ml），并服用利尿剂至少1个月。患者在每日静脉注射标准剂量袢利尿剂的基础上加用乙酰唑胺（500 mg/d静注）或安慰剂治疗。主要终点为3天内成功消除充血症状，定义为在随机分组后3天内充血评分≤1，且不需要升级改善充血的治疗；次要终点包括住院时间、3个月时全因死亡或心衰再住院的复合终点（图1）。安全性终点主要包括严重代谢性酸中毒、肾脏事件、低钾血症和低血压。
图1. ADVOR研究的设计
研究主要发现
基线特征方面，ADVOR研究入选的患者平均年龄78岁，平均LVEF43%，NT-proBNP中位值6173 pg/ml，肾小球滤过率（eGFR）中位值为39 ml/min/1.73 m2。与既往在急性心衰中开展的利尿剂有关的研究相比，ADVOR中的患者年龄相对更大、NT-proBNP水平更高，这可能与真实世界中的临床状况更为相符。
研究结果显示，乙酰唑胺组256例患者中有108例（42.2%）、安慰剂组259例患者中有79例（30.5%）发生主要终点事件，具有显著差异（RR 1.46，95%CI：1.17~1.82；P=0.0009）；为预防一例不良事件需要治疗的人数（NNT）为8.5（图2）。随机后3天内乙酰唑胺组比安慰剂组患者充血评分降低更明显（图3）。乙酰唑胺对主要终点的影响在预先指定的亚组分析中基本一致，尽管入院前在家中接受较高维持剂量袢利尿剂的患者似乎比接受较低维持剂量的患者获益较少。在出院时存活的患者中，乙酰唑胺组241例中有190例（78.8%）、安慰剂组232例中有145例（62.5%）达到主要终点、成功消除充血症状（RR 1.27，95%CI：1.13~1.43；P=0.0001），NNT=6。
图2 随机后3天内成功缓解充血（主要终点）的情况
图3 随机后3天内乙酰唑胺与安慰剂缓解充血效果的对比
次要终点方面，乙酰唑胺组患者与安慰剂组相比，住院时间较短（平均8.8天 vs.平均9.9天；P=0.02），但在3个月内全因死亡或心衰再住院的复合终点方面，两组无显著差异（29.7% vs. 27.8%， HR 1.07， 95%CI：0.78~1.48）。此外在安全性方面，乙酰唑胺治疗并未增加不良事件的发生率。
两个试验组静脉注射袢利尿剂的总剂量相似。在随机化后第2天早上，乙酰唑胺组的尿量和尿钠排泄量均高于安慰剂组。
专家点评
尽管慢性心衰的药物治疗近几年进展比较多，但对于急性心衰，缓解症状的一线治疗仍然是利尿剂，这在近50年来几乎没有改变。然而，部分失代偿的心衰患者都对袢利尿剂反应较差，对于存在利尿剂抵抗的患者，一方面难以消除容量超负荷的症状，另一方面残留的充血症状也往往与不良的预后有关。因此，寻找新的利尿方案具有现实意义。
乙酰唑胺作为一种碳酸酐酶抑制剂，能够抑制肾小管上皮细胞中的碳酸酐酶活性，使H+的产生减少，H+与Na+的交换减慢，导致Na+重吸收减少，Na+、K+以及HCO3-排出增加，尿量增多。作为一种利尿剂，为什么乙酰唑胺既往并未在心衰的临床诊疗中常规使用？一个原因可能受限于它的利尿作用相对较弱；其次，长期使用可能产生耐药性；再次，可能是其潜在的副作用。乙酰唑胺也因此很少单独用于利尿，也不推荐长期使用。ADVOR研究从设计上避开了上述缺陷，在该研究中乙酰唑胺并非单独使用，而是作为高剂量静脉袢利尿剂的辅助利尿措施，并且仅在住院期间使用3天。这对我们理解这项研究的设计以及乙酰唑胺未来在临床中的使用场景有一定帮助。
ADVOR研究告诉我们，在静脉袢利尿剂基础上加用乙酰唑胺，能够更快、更好地缓解急性心衰患者的充血症状。那么，乙酰唑胺应该被作为治疗急性心衰的常规一线利尿手段，还是应该在单用袢利尿剂效果不佳时再辅助使用？在该研究的发布以及讨论中，专家们提到了“复合利尿治疗”的概念，Wilfried Mullens提出了类似“Door to Balloon time”的“Door to Combined Diuretic time”，Christian Mueller也认为ADVOR研究之后对急性失代偿心衰的标准治疗应该是在静脉袢利尿剂基础上选择性加用美托拉宗、SGLT2抑制剂或乙酰唑胺的“Combination Diuretic Therapy”。
可以预见，未来乙酰唑胺有望成为缓解急性心衰患者充血症状的一线治疗，并不需要等待袢利尿剂效果欠佳时再予加用。但是需要看到，乙酰唑胺也并非万能，亚组分析提示LVEF很低的（≤40%）、入院前家中使用较大（>60mg/d呋塞米）维持剂量的利尿剂以及女性患者，从乙酰唑胺治疗中的获益可能会减少，说明乙酰唑胺在入院前利尿不充分的、心功能未严重衰竭的患者中效果可能更好。
SGLT2抑制剂是近年来心衰药物治疗的重要进展，其不但可以改善预后，也能作用于近端肾小管产生排钠利尿的作用从而减轻症状，利尿机制与乙酰唑胺有相似之处但又不完全相同，对肾小管重吸收钠的抑制作用的程度也不相同，推测SGLT2抑制剂的使用不会显著影响乙酰唑胺的利尿效果。但是，鉴于SGLT2抑制剂在心衰患者使用的广泛性，以及ADVOR排除了使用SGLT2抑制剂的患者，未来可能还是应有临床研究来证实在同时使用SGLT2抑制剂的心衰患者中乙酰唑胺的疗效到底如何。
此外，我们还需要看到，尽管ADVOR取得了“阳性”结果，但乙酰唑胺并没有突破利尿剂只能改善短期症状的局限，其对减少死亡和心衰再住院没有带来显著获益。我们仍要砥砺前行，积极寻找新的治疗措施。
专家简介
周京敏教授
主任医师，教授；复旦大学附属中山医院心内科副主任。美国心脏病学fellow（FACC），欧洲心脏病学fellow（FESC)；中国医师协会心血管内科医师分会心力衰竭学组副组长；第九、十届中华医学会心血管病分会心力衰竭学组副组长；上海医学会心血管病分会委员兼秘书，心力衰竭协作组组长；上海市中西医结合学会心血管病分会副主任委员；上海市优秀学术带头人；中国心衰中心执行主席。
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