大连医科大学附属第一医院 张艳丽 刘莹
编者按：2022年8月27日ESC 2022大会上，一项以高敏肌钙蛋白 （hs-TnI）为指导下血管紧张素受体拮抗剂（ARB）联合β受体阻滞剂（β-blockers）预防蒽环类药物相关心肌毒性的前瞻性多中心RCT研究（Cardiac CARE研究）结果公布。本刊特邀大连医科大学附属第一医院刘莹教授团队进行深入解读。
肌钙蛋白指导下神经激素阻断预防蒽环类心肌毒性的随机临床试验
——Cardiac CARE研究解读
研究背景
2022年ESC肿瘤心脏病学最新指南中指出，对于使用蒽环类药物治疗的中、高危患者应进行cTn监测，同时高危患者建议使用ACEI/ARB/β-blockers等心脏保护类药物；对于cTn高于正常上限（ULN）的患者，即使无症状且左室射血分数（LVEF）＞50%，仍建议使用ACEI/ARB/β-blockers等心脏保护类药物。既往研究表明，化疗期间hs-cTnl浓度升高与蒽环类药物呈累积剂量依赖性（图1），且hs-cTnl浓度的升高可以预测左室收缩功能障碍的发生。
图1
研究目的
通过监测hs-cTnl浓度以早期识别发生蒽环类药物相关心肌毒性的高危患者，针对高危患者予以坎地沙坦联合卡维地洛治疗，以探讨其对于蒽环类药物心肌毒性的保护作用。
纳入标准
应用≥300 mg/m2表柔比星或≥150 mg/m2多柔比星的乳腺癌或霍奇金淋巴瘤患者。
排除标准
存在左室收缩功能障碍、心力衰竭、血压控制不达标的计划接受抗HER-2治疗的HER-2阳性患者。
主要终点事件
从基线至蒽环类药物治疗结束后6个月LVEF的变化（通过MRI测量LVEF）。次要终点事件：在非随机、低风险的人群中，LVEF无明显改变。
图2.Cardiac CARE 研究流程图
研究结果
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基线资料（图3）
启动蒽环类药物治疗后，每个治疗周期开始前，均进行cTnI检测，第2周治疗前cTnI≥5ng/L或第3-6周期前cTnI≥23ng/L，纳入高危组，否则纳入低危组；高危组患者随机分为坎地沙坦+卡维地洛治疗组及标准治疗组；坎地沙坦起始剂量8mg Qd，靶剂量32mg Qd，卡维地洛起始剂量6.25mg Bid，靶剂量25mg Bid。最终低危-非随机组118例，高危-随机-坎地沙坦联合卡维地洛组29例，高危-随机标准治疗组28例，三组患者在基线时LVEF均为70%左右。
图3.基线特征
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蒽环类药物治疗中、治疗后hs-TnI变化
无论在低危组还是在高危-标准治疗组，蒽环类药物治疗过程中，hs-TnI均有升高过程，高危-标准治疗组hs-TnI升高的峰值更高、升高持续的时间更长，但随着治疗的结束，均呈下降趋势（图4）。
图4
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主要终点事件
在高危人群中，应用坎地沙坦联合卡维地洛预防治疗组与标准治疗组LVEF的变化无显著差异（图5）。
图5
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次要终点事件
在三组人群中，接受蒽环类药物治疗6个月后，均出现了LVEF的小幅度降低。尤其是在低危-非随机组（n=118）患者中，6个月时LVEF仍监测出微小的下降（-2.9%）（图6）。
图6
在蒽环类药物治疗高危人群中，相较于标准治疗组，坎地沙坦联合卡维地洛治疗组对左室收缩功能障碍及LVEF下降的保护作用无统计学差异。且两组在hs-cTnl浓度的变化中亦无统计学差异（图7、8）。
图7
图8
结论
三组乳腺癌或霍奇金淋巴瘤患者接受蒽环类药物治疗结束后6个月均出现了LVEF的小幅度降低，且对于蒽环类药物化疗期间出现hs-cTnl浓度升高的患者使用坎地沙坦联合卡维地洛治疗并不能预防LVEF的下降或心肌损伤的发生。
研究的局限性及展望
Cardiac CARE研究结果并不支持ESC肿瘤心脏病学指南中推荐的hs-cTnl浓度的升高可以预测蒽环类药物治疗相关心肌毒性的发生，也不能指导ACEI/ARB/β-blockers等药物对蒽环类药物心肌毒性的保护作用。但Cardiac CARE研究具有人群的局限性，不适用于儿童、大剂量蒽环类药物患者或已有心脏毒性患者。未来的研究应该更多关注于蒽环类药物相关心肌毒性出现亚临床阶段后何时、如何以及能否会转变为临床阶段？
专家简介
刘 莹 教授
医学博士、博士生导师、主任医师、教授；大连医科大学附属第一医院心力衰竭与结构性心脏病科主任。致力于心力衰竭、心肌病及高血压等心血管疾病的基础与临床研究；积极开展心肌病的精准诊治和管理；推动肿瘤心脏病学的早期筛查和诊治；建立规范心血管疾病的抗凝管理体系；曾于美国Cleveland Clinic及瑞典Lund University博士后工作。主持国家自然科学基金2项；参与国家自然科学基金重点项目2项；主持省自然科学基金1项；曾在《BBA - Molecular Basis of Disease》《ESC Heart Failure》《European Heart Journal》《JACC: Cardio-oncoloy》等中英文期刊发表相关学术论文90篇。主编《规范化抗凝门诊实用手册》；副主编《肿瘤心脏病治疗手册》；编译《临床肿瘤心脏病学》；执笔并参与《肿瘤治疗相关心血管毒性防治指南》等多部指南与专家共识的撰写；参编书籍10部。并获得辽宁省科技进步一等奖、二等奖等8项。目前担任中华医学会心血管病专委会心力衰竭学组委员；中国医师协会心力衰竭专业委员会委员；转甲状腺素蛋白淀粉样变性心肌病（ATTR-CM）全国专家学组秘书长；中国临床肿瘤学会肿瘤心脏病学专家委员会委员；中国抗癌协会整合肿瘤心脏病学专业委员会常委；国家心血管病专家委员会心力衰竭专业委员会委员；中国医师协会心血管内科医师分会肿瘤心脏病学专业委员会委员；中国老年医学学会肿瘤心脏病学专业委员会常委；中国医药教育协会重症医学专业委员会常务委员；海峡两岸医药卫生交流协会心血管专委会委员；辽宁省医师协会心血管内科医师分会 心力衰竭专业委员会委员；辽宁省细胞生物学会心力衰竭专业委员会副主委；大连医师协会心力衰竭专业委员会副主委。
张艳丽，大连医科大学附属第一医院心血管内科主治医师，博士研究生在读。致力于心力衰竭与肿瘤心脏病学的临床研究，作为专家组成员参与编写《肿瘤治疗相关心血管毒性防治指南2021》，参与《规范化抗凝门诊实用手册》、《肿瘤心脏病治疗手册》等专著撰写，参与国家自然科学基金1项，在中英文期刊发表学术论文多篇。
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