宋莉 颜红兵 中国医学科学院阜外医院深圳医院 中国医学科学院阜外医院
编者按：如何根据基因类型量身定制抗血小板治疗方案一直是临床研究的热点。近日召开的ESC 2022上公布了TAILOR PCI研究预设二次分析结果，本刊特邀中国医学科学院阜外医院颜红兵教授对已发布的TAILOR PCI相关研究进行梳理。
TAILOR PCI研究预设二次分析显示，基因型导向口服P2Y12抑制剂可减少PCI后累积缺血事件
核心提示：虽然TAILOR PCI试验的主要结果及其延长随访结果均没有达到研究者预测的效果，但是该研究团队通过预设的二次分析（分析累积终点）为基因型指导策略获益提供了支持证据，也为未来的相关研究在统计分析方法学上树立了一个很好的典范。
01
基因型导向应用P2Y12抑制剂的理论依据
阿司匹林联合P2Y12抑制剂的双联抗血小板治疗（DAPT）是接受经皮冠状动脉介入治疗（PCI）患者的标准治疗。氯吡格雷仍然是目前使用最广泛的P2Y12抑制剂。然而，由于基因变异，大约三分之一的患者对氯吡格雷无或低反应。基因组学研究表明，与氯吡格雷吸收、代谢以及P2Y12受体激活或抑制相关的多个基因当中，CYP2C19基因起着核心作用。因此，基因型导向应用P2Y12抑制剂应当能发现对氯吡格雷无或低反应的患者，调整抗血小板治疗方案而临床获益[1，2]。
02
设计“完美的”TAILOR PCI研究遭遇了滑铁卢？
2020年首次公布的TAILOR PCI（Tailored Antiplatelet Initiation to Lesson Outcomes Due to Decreased Clopidogrel Response after Percutaneous Coronary Intervention）研究是迄今规模最大和设计最合理的评估通过CYP2C19基因检测来指导PCI后抗血小板治疗策略的研究[3]（图1）。
图1. TAILOR PCI研究设计方案
该研究将5302例稳定性冠心病（16%）或急性冠脉综合征（86%）并接受PCI的成年患者随机分为基因型指导策略组（2652例）和常规治疗策略组（2650例），旨在验证“根据CYP2C19功能缺失（LOF）基因型指导选择PCI术后的DAPT方案可改善预后”的假设。患者平均年龄62岁，女性占23%，合并糖尿病比例为27%。所有患者均接受12个月的DAPT。对基因型指导策略组903例LOF等位基因（*2或*3）受试者与常规治疗组946例LOF等位基因受试者随访12个月后进行分析。在基因型指导策略组，携带*2或*3等位基因的受试者服用替格瑞洛90 mg、每日2次，否则服用氯吡格雷75 mg、每日1次。在常规治疗组，受试者服用氯吡格雷75 mg、每日1次，并在12个月时进行CYP2C19基因分型。
然而，研究结果显示根据基因型指导PCI术后DAPT方案并未显著减少心血管不良事件。基因型指导策略与常规治疗策略相比，12个月时主要终点-心血管死亡、心肌梗死、卒中、支架内血栓形成以及严重复发性缺血事件的复合终点（仅统计首发事件）差异无统计学意义（4.03% vs. 5.85%，比值比0.66，P=0.056）。12个月时安全性终点-TIMI定义的严重出血或轻微出血两个治疗策略组之间相似（1.9% vs. 1.6%，比值比1.22，P=0.58)（图2）。
图2. TAILOR PCI研究主要结果：A.主要终点；B.安全性终点
虽然TAILOR-PCI研究的主要终点没有达到在1年内降低50%，但是对主要终点的预先指定的敏感度分析发现，研究期间发生的累积主要终点事件减少了40%（95%可信区间0.41~0.89，P=0.011）。尽管这些结果没有达到研究者预测的效果，但是这项研究为基因指导治疗获益提供了支持的证据，即接受基因指导治疗的患者与未接受基因指导治疗的患者相比，不良事件减少了约三分之一。并且事后分析显示，与未接受基因指导治疗的患者相比，接受基因指导治疗的患者在治疗前三个月的不良事件发生率降低了近80%，这说明了基因指导治疗的最大好处可能发生在这一高风险时期。正是这些结果，使得研究人员决定延长这项研究的随访时间到24个月，有可能获得新的信息[4]。
03
令人失望的TAILOR PCI研究延长随访结果
2021年如期公布了TAILOR PCI研究延长期（中位39个月）随访的结果显示，用于决定PCI术后抗血小板药物的基因型指导策略不会导致长期缺血事件的改善[5]。
延长期研究设计与其原始设计一样，只是将原来随访12个月的研究延长到24个月。主要终点仍为主要不良心血管事件。随访结果发现，在ACS或稳定性冠心病接受PCI的患者中，针对携带CYP2C19 LOF基因患者，初始基因型指导的口服P2Y12抑制剂策略与无床旁基因分型的常规氯吡格雷治疗比较，在39个月的长期中位随访时间中，根据基因型指导治疗的患者在主要终点（心血管死亡、心肌梗死、卒中、支架内血栓形成和严重复发性缺血的复合终点）与常规策略治疗者比较差异无统计学意义(（P=0.74），TIMI定义的严重出血或轻微出血的安全终点的差异也无统计学意义（P=0.75）。
毫无疑问，TAILOR-PCI延长期研究结果会平息目前临床有关PCI术后抗血小板药物的基因型指导策略价值的争论，相关的研究会进入低谷。然而，除了基因型外，可能还需要获得其他的临床变量来预测高危患者，并在临床研究中得到验证[6-8]。
04
TAILOR PCI研究预设的二次分析结果再现曙光
在刚刚落下帷幕的欧洲心脏病学会2022年会上，TAILOR PCI研究团队重磅公布了该试验预设的二次分析的结果，主要分析累积终点（12个月内累积的缺血性终点事件和累积的出血终点事件，包括复发事件）（图3和图4）[9]。
图3. TAILOR PCI研究二次分析的累积缺血终点
图4. TAILOR PCI研究二次分析的累积出血终点
需要指出，目前国际上大多数3期临床试验均以首发事件为终点进行分析，但是作为长期慢性疾病的典型代表，冠心病患者的不良心血管事件可反复发生多次。因此，与传统上仅分析首发事件相比，采用累积事件更能充分反映总体的疾病负担，具有更好的统计准确度和统计效力。
TAILOR PCI研究的二次分析结果显示，基因型指导策略组与常规治疗策略组相比，12个月内累积的缺血事件发生率显著降低40%（7.0% vs. 4.5%，比数比0.61，P=0.011)（图3），而12个月内累积的TIMI严重出血或轻微出血的风险没有增加（2.1% vs. 1.6%， 比数比1.36， P=0.390)（图4）。在分析个别累积终点时发现，基因型指导策略组支架内血栓形成的累积风险与常规治疗策略组相比降低60%以上（0.3% vs. 0.9%，比数比0.33），然而差异未达到统计学显著性（P=0.097）。另外，亚组分析显示，年龄<75岁、男性、非吸烟者、白人、BMI>30 kg/m2、无心衰史、eGFR>60 ml/min、出院时未用PPI以及中间代谢型患者的累积缺血性临床获益更加明显。
参考文献：
1. Sibbing D， Aradi D， Alexopoulos D， et al. Updated expert consensus statement on platelet function and genetic testing for guiding P2Y12 receptor inhibitor treatment in percutaneous coronary intervention. JACC Cardiovasc Interv，2019，12(16):1521-1537.
2. Angiolillo DJ， Capodanno D， Danchin N， et al. Derivation， validation and prognostic utility of a prediction rule for nonresponse to clopidogrel: the ABCD-GENE Score. J Am Coll Cardiol Intv， 2020， 13(5):606-617.
3. Pereira NL， Farkouh ME， So D， et al. Effect of Genotype-Guided Oral P2Y12 Inhibitor Selection vs Conventional Clopidogrel Therapy on Ischemic Outcomes After Percutaneous Coronary Intervention: The TAILOR-PCI Randomized Clinical Trial. JAMA. 2020;324(8):761-771.
4. 曾和松 颜红兵 余小平. 基因分型导向抗血小板治疗的曙光 ——深度解析 TAILOR PCI 研究. 中国介入心脏病学杂志，2020， 28( 4): 224-227
5. Pereira N. Effect of genotype-guided oral P2Y12 inhibitors vs conventional clopidogrel on long-term ischemic outcomes after percutaneous coronary intervention: the TAILOR-PCI randomized clinical trial follow-up study. Presented at: ACC 2021. May 17， 2021.
6. 颜红兵 余小平 霍勇.迈向病理生物学导向下抗血小板治疗 —解读美国心脏病学会 2021 年冠心病抗血小板治疗临床研究. 中国介入心脏病学杂志，2021， 29( 7): 411-415
7. Capodanno D， Angiolillo DJ， Lennon RJ， et al. ABCD-GENE Score and Clinical Outcomes Following Percutaneous Coronary Intervention: Insights from the TAILOR-PCI Trial. J Am Heart Assoc. 2022 Feb 15;11(4):e024156. doi: 10.1161/JAHA.121.024156.
8. Madan M， Abbott JD， Lennon R， et al; TAILOR‐PCI Investigators *. Sex-Specific Differences in Clinical Outcomes After Percutaneous Coronary Intervention: Insights from the TAILOR-PCI Trial. J Am Heart Assoc. 2022 Jun 21;11(12):e024709. doi: 10.1161/JAHA.121.024709.
9. https://esc365.escardio.org/esc-congress/programme?q=XQAAAAJPAAAAAAAAAABDqQqGU_0GZLqyx-NnFu4RhuAiTUYuByTaFk2LiDEIcs2v_4u_--1W7A8tCRMsWfS6obp0TS-R-q1peT91J-tCljUz-9dq3BHZ_PiIt9P__nLowA&v=S5579-late-breaking-science-innovations-in-drug-treatment
专家简介
颜红兵教授
中国医学科学院阜外医院
主任医师，博士生导师
主要研究方向包括急性冠状动脉综合征的转化医学与冠心病介入治疗。现兼任中国医学科学院阜外医院深圳医院内科管委会主任和冠心病中心主任。
宋莉
主任医师/医学博士
博士毕业于首都医科大学。现任中国医学科学院阜外医院深圳医院冠心病三病房主任。中国医学科学院阜外医院心内科专培教师，国家卫健委冠心病介入培训基地导师。
作为课题骨干完成国家级和省部级基金课题多项，承担课题1项，并参与多项国际和国内多中心临床研究。以第一作者发表论文40余篇，其中SCI论文10余篇。获中华医学科技进步奖二等奖1项。主编《临床抗栓药物治疗指南》，主译和参编学术著作多部。
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