中国卒中学会第八届学术年会暨天坛国际脑血管病会议（CSA&TISC 2022）于8月5~7日采用线下+线上的会议形式隆重召开。在5日的「脑血管病临床实践」论坛上，来自浙江大学医学院附属第一医院的罗本燕教授与大家分享了“心房颤动相关缺血性卒中患者抗凝治疗启动时机”的专题报告。

 

既往观察性研究显示，在未抗凝治疗的情况下，14天内再发房颤相关缺血性卒中风险为0.5%~1.3%/d。IST研究回顾发现在非治疗组中，早期（10天内）房颤相关的缺血性卒中风险为4.9%。尽管该类患者早期卒中复发的风险较高，但早期抗凝会增加出血转化风险，对于房颤相关缺血性卒中患者究竟该何时启动抗凝治疗？

 

指南推荐

 

新型口服抗凝药物（NOACs）在房颤患者卒中一级预防与二级预防方面与华法林效果相当，在颅内出血方面较华法林风险降低。对于房颤相关缺血性卒中后何时重启抗凝治疗，当前指南并未有确切时间点，缺乏一致性。

 

房颤患者发生卒中后启用抗凝药的时机取决于脑卒中的严重性，推荐采用“1-3-6-12天原则”，具体建议：①TIA患者，当天可抗凝；②轻度脑卒中（NIHSS<8分）患者，3天后启用抗凝药；③中度脑卒中（NIHSS 8-15分）患者，第6天影像学评估未见出血转化时，启用抗凝药；④重度脑卒中（NIHSS>16分）患者，第12天影像学评估未见出血转化时，启用抗凝药。

 

《中国缺血性脑卒中和短暂性脑缺血发作二级预防指南2014》中提出，伴有心房颤动的缺血性脑卒中或TIA患者，应根据缺血的严重程度和出血转化风险，选择抗凝时机，建议出现神经功能症状14天内给予抗凝治疗预防脑卒中复发，对于出血风险高的患者，应适当延长抗凝时长（Ⅱ级推荐，B级证据）。

 

2018年AHA/ASA缺血性卒中早期管理指南推荐房颤卒中患者发病4~14天内启动抗凝治疗。该项推荐主要基于RAF研究。

 

UK指南认为对于致残性缺血性卒中患者，口服抗凝治疗至少应推迟至发病后14天，且由临床医生决定，期间可用阿司匹林300 mg/d桥接；非致残性卒中根据临床医生个体化选择，最晚不超过14天，TIA的患者一般当天开始抗凝治疗。

 

2017澳大利亚指南重启抗凝时间推荐TIA患者1天，中度卒中（未定义）5~7天，严重卒中（未定义）10~14天。

 

既往研究

 

VISTA研究显示，房颤患者卒中后2~3天开始抗凝治疗能降低卒中再发风险，且并未增加颅内出血风险。RAF研究前瞻性纳入1029例房颤卒中患者，观察不同抗栓治疗对主要终点事件（复发性卒中/TIA及全身栓塞性事件，90天内症状性ICH）的影响，经Cox回归分析，发现急性卒中后4~14天内启动抗凝治疗（12.1%使用NOACs），缺血性及出血性事件发生风险明显低于4天内及14天后。RAF-NOACs表明，2天内启动NOACs，卒中复发或大出血发生率为12.4%，3~14天启动NOACs，复合终点事件发生率为2.1%，14天后启动则为9.1%。因此，房颤患者卒中后早期（3~14天内）启动抗凝治疗，缺血性和出血性事件发生风险较低。

 

一项研究纳入195例房颤并发缺血性卒中患者，5天内（平均2天）给予利伐沙班或华法林治疗，发现两组在30天内缺血性卒中复发及出血方面无显著差异，共30例患者发生出血转化，但均为无症状性，1.1%患者卒中复发。说明早期使用抗凝药物能有效预防缺血性卒中复发，且相对安全。

 

最新研究

 

2022年5月Stroke公布了日本的一项研究结果，该研究数据来自日本的2个登记研究，根据IS/TIA的严重程度，提出一种新的DOAC启动最佳时机方案“1-2-3-4天原则”。患者被分为TIA和3个卒中亚组（根据NIHSS评分）：轻度（0~7）、中度（8~15）和重度（≥16）。早期治疗组被定义为在每个亚组的中位开始日之前开始DOAC抗凝的患者。

 

如图所示，初始队列中共1797例患者，在1、2、3和4天内启动DOAC的早期组（785例）vs延迟启动DOAC组（1012例）发生卒中或全身性栓塞（1.9% vs 3.9%，P=0.019）和缺血性卒中（1.7% vs 3.2%，P=0.0497）的风险更低。两组大出血的发生率相似（0.8% vs 1.0%，P=0.687）。在验证队列中，早期组（n=547）和延迟组（n=1483）的缺血性卒中（2.4% vs 2.2%）和颅内出血（0.2% vs 0.6%）发生率相似。因此，早期抗凝可降低卒中或全身性栓塞风险，且不增加颅内出血及其他出血风险。

 

 

是否需要抗凝桥接治疗？

 

桥接治疗定义为低分子量肝素（Low-Molecular-Weight Heparin，LWMH）在VKA治疗前或合用至VKA起效，LWMH在DOAC治疗前使用。但现在研究发现低分子量肝素桥接治疗显著增加缺血性及出血性事件发生风险。RAF NOACs研究中也显示，DOAC+LWMH复合终点事件发生率明显高于DOAC单药治疗，因此不推荐DOAC抗凝之前低分子量肝素桥接治疗。

 

On-going研究

 

目前正在进行的ELAN（瑞士，NCT 03148457）、OPTIMAS（英国，NCT 03759938）、TIMING（瑞典，NCT 02961348）和START（美国，NCT 03021928）四项研究主要探讨房颤相关缺血性卒中早期抗凝的安全性及有效性等问题，比较房颤患者卒中后早期抗凝与较晚启动抗凝治疗的优劣，每项研究拟定样本量1500~3500。目前ELAN、OPTIMAS及START研究仍在进行中，TIMING研究目前已完成，期待结果公布。

 

小  结

 

房颤相关缺血性卒中患者何时开始抗凝治疗目前仍未有一致意见。观察性数据发现临床实践开始抗凝治疗的时间窗要早于大型临床试验的时间窗，安全性可以接受。期待正在进行的几项随机对照试验能够为房颤相关缺血性卒中患者早期抗凝治疗的安全性及有效性提供循证医学证据。

 

END